哮喘合并支氣管擴張癥流行病學及診治現狀分析

趙文驅 黃敏於 李博厚 趙海金

南方醫科大學南方醫院呼吸與危重癥醫學科慢性氣道疾病實驗室（廣州510515）

支氣管哮喘（以下簡稱哮喘）與支氣管擴張癥（以下簡稱支擴）均是常見的慢性氣道疾病。哮喘以氣道炎癥、氣道高反應性及氣道重塑為主要特征，臨床主要表現為可變的氣流受限和呼吸困難。支擴常表現為氣道反復感染導致慢性炎癥，這可損害患者肺組織與肺功能；而哮喘又加重支擴的癥狀。研究［1-2］證實，哮喘與支擴相互影響、相互促進，往往呈現更為嚴重的病情程度和更頻繁的急性加重，這給臨床管理帶來重大的挑戰。本文重點論述哮喘合并支擴的流行病學、發病機制及診治現狀。

1 流行病學

研究［3-6］顯示，0.8%～67%的哮喘患者同時合并支擴，患病率不同與診斷的差異、研究設計、入組哮喘患者嚴重程度不同及吸煙等因素有關。2018年PADILLA 等進行的一項前瞻性研究，納入398例非吸煙且癥狀未控制的中-重度哮喘患者（根據2016年GINA 診斷標準），結果顯示約有28.4%合并支擴，中度和重度哮喘患者分別為20.6%和33.6%（根據NAIDICH 等學者建立的診斷標準［7］）；進一步分析發現，支擴的發生率與哮喘的嚴重程度相關［4］。近期一項針對重癥哮喘患者的回顧性研究顯示，在排除變應性支氣管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）、囊性纖維化，免疫缺陷或全身性疾病，納入的108例重癥哮喘患者中有59例患者（55%）合并支擴［8］。

另一方面，研究［9］顯示超過60%的支擴患者具有氣道阻塞，這種阻塞往往是不可逆的。2012年我國成人支氣管擴張癥診治專家共識指出，支擴患者肺功能表現為阻塞性通氣功能障礙較為多見（＞80%患者），33%～76%的患者氣道激發試驗證實存在氣道高反應性，40%的患者支氣管舒張試驗陽性，這部分患者是否為支擴合并哮喘，指南并未明確，亦未有相關研究報道。2014年國內數據［10］顯示，支擴患者超過50%存在阻塞性通氣功能障礙，其中4.8%（9/186）合并哮喘。2018年RADOVANOVIC 等進行的一項多中心、前瞻性、觀察性研究，通過納入187例病情穩定的成年支擴患者進行肺功能檢查，其中合并COPD 的患者34例（18.7%），合并哮喘23例（12.3%），3例患者同時診斷為COPD 和哮喘，結果顯示77例（41.1%）存在氣流阻塞情況［11］。因此國內外指南均推薦對所有支擴患者進行肺功能檢測，至少每年復查1 次［9］。

哮喘合并支擴存在多種危險因素。其中更長的哮喘病史、更大的年齡、更嚴重的病情程度、更低的肺功能（FEV1、FEV1/FVC）是合并支擴的主要危險因素［8］。PADILLA-GALO 等研究發現哮喘患者長期慢性咳痰、病情更嚴重、既往至少一次罹患肺炎及低水平FeNO 與合并支擴密切相關，以上因素符合越多，合并支擴的可能性越大［4］。另一項研究［12］表明，患有低丙種球蛋白血癥的哮喘患者同時合并支擴的概率增加。而LUJAN 等［13］通過對口服類固醇類激素依賴性哮喘患者進行研究，發現哮喘合并支擴患者血IgG 水平與單純哮喘者相比并無差異，提示重癥哮喘患者支擴的存在更可能與哮喘嚴重程度有關，而不是類固醇相關性免疫缺陷。這些危險因素為臨床診斷哮喘合并支擴提供了重要的參考。

2 發病機制

哮喘和支擴癥具有相似的潛在病因和合并癥，如鼻竇炎、胃食管反流病、ABPA、免疫缺陷、感染等，并且均對大環內酯類抗生素有良好的臨床反應［14］。但目前對于哮喘合并支氣管擴張的確切病因及病理生理機制尚不明確。

2.1 中性粒細胞氣道炎癥與蛋白水解酶的活化與失衡哮喘患者中超過1/3 表現為中性粒細胞表型和混合粒細胞表型，這類表型往往更嚴重，通常與吸煙、刺激物的暴露、病毒感染和肥胖相聯系。過敏性哮喘患者的氣道中也檢測到中性粒細胞，特別是在急性加重期。盡管中性粒細胞在病原體的消除中具有重要作用，但持續性中性粒細胞增多可以促進趨化因子和蛋白酶的產生，從而促進氣道損傷和阻塞、黏液分泌過多及氣道重塑。這可能與嚴重哮喘的支氣管擴張相關。

支擴的典型表現為顯著的中性粒細胞炎癥，大、中支氣管擴張，上皮破壞及黏液分泌過多。痰液中較高的中性粒細胞水平與疾病的嚴重程度、細菌感染、疾病持續時間和惡化率相關。中性粒細胞的浸潤使蛋白水解酶的釋放增加，升高的基質金屬蛋白酶（MMPs）及其抑制因子（TIMPs）之間的不平衡可導致細胞外基質降解，組織破壞和隨后的氣道重塑，加速疾病進展。TSIKRIKA 等［15］在支擴患者中發現，誘導痰為中性粒細胞炎癥患者的痰上清液中IL-8 水平更高，HRCT 表現更嚴重、急性發作更頻繁；而誘導痰為嗜酸性粒細胞炎癥患者FeNO 及痰上清液中IL-13 水平更高，對支氣管擴張劑的反應性更好。

2.2 氣道上皮損傷與黏液過度分泌氣道黏液分泌過多是哮喘和支擴的共同特征［1］。哮喘患者氣道黏蛋白（MUC5AC 和MUC5B）的過度分泌和上皮損傷分別是由于黏膜下杯狀細胞增生和腺體肥大以及纖毛細胞脫落引起。支擴患者支氣管腔的不可逆性增大和黏膜纖毛清除能力下降使得氣道慢性細菌感染和持續的炎癥，這刺激杯狀細胞增生和化生［16］。由于缺乏相應的動物實驗模型和表型的細化研究，尚難以證實其中的因果關系。

2.3 獨立的臨床表型和內因型有學者提出重癥未控制性哮喘合并支擴是一種新的臨床表型。常見于Th2 型哮喘，特別是嚴重、遲發型嗜酸性粒細胞性哮喘，且與女性、老年人、非吸煙者，肺功能受損密切相關［17］。這些患者多為非過敏性、對哮喘常規治療反應不佳，具有更高的急性加重風險、感染風險和因呼吸衰竭住院治療風險［14］。根據GINA 指南對哮喘表型定義為：一個可識別的人口統計學、臨床和（或）病理生理學特征的聚類；然而，基于現有的研究成果，還沒有足夠的證據證明哮喘合并支擴是哮喘的一個新內因型和臨床表型。

3 診治現狀與藥物選擇

臨床上一般采取同時符合這兩種疾病的診斷標準來診斷該合并癥：（1）哮喘：基于可變的呼吸道癥狀如喘息、氣短（呼吸困難）、胸悶或咳嗽，同時具有可變的氣流受限證據，包括支氣管舒張試驗陽性和（或）最大呼氣峰流速（PEF）周變率＞20%或支氣管激發試驗陽性。（2）支擴：慢性咳嗽、咳痰和（或）咯血，胸部CT 或高分辨率CT（HRCT）顯示支擴影像學改變。從臨床角度來看，哮喘合并支擴可能導致更嚴重的疾病和更頻繁的發作，而其診斷往往由于缺乏對支擴的重視而延誤［1］。因此，對難治性、重癥和頻繁發作的哮喘患者應進行高分辨CT 掃描，以排除同時合并支擴［14］。同樣對支擴患者，反復咳嗽，咳痰伴或不伴呼吸困難均要進行FeNO 及肺功能檢查，以確定是否合并哮喘。與單純支擴相比，支擴合并哮喘患者有個人過敏病史和家族過敏史的頻率很高。支擴合并哮喘的發病呈季節性加重，常有上呼吸道過敏癥狀；體征上除固定部位濕性啰音外，支擴合并哮喘多有散在性或彌漫性喘鳴音。支擴合并哮喘的治療單純使用抗支擴治療，與抗支擴加抗哮喘治療相比，癥狀控制不佳。如果哮喘和支擴并存，患者必須同時接受治療，但目前缺乏規范化管理。針對這類人群，治療特別需要明確的是：（1）氣道疾病的最佳治療，包括支氣管擴張劑、吸入皮質類固醇（ICS）和（或）生物治療的選擇；（2）呼吸道感染的適當治療，包括急性和慢性感染，全身和吸入使用抗生素的適應癥、抗病毒藥物的使用［1］。

3.1 糖皮質激素一項納入7 個RCT 研究［18］，涉及380例受試者的綜述，比較了支擴患者使用吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）或安慰劑的療效與安全性；短期使用ICS（＜6 個月），對照組和ICS 組在第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）的改善，疾病加重頻次上無明顯差異。長期使用ICS（＞6個月），ICS對肺功的改善、臨床結局并無明顯影響，但無法評估ICS 的副作用。鑒于此，在支擴患者中常規使用ICS的證據是缺乏的。

根據全球哮喘防治創議（global initiative for asthma，GINA）指南，ICS 被認為是哮喘治療的基石。目前仍沒有足夠的證據支持在具有穩定狀態的成人支擴患者中常規使用ICS［19-20］，2017 版《歐洲呼吸學會成人支氣管擴張癥治療指南》指出［21］，支擴的診斷不應影響ICS 在合并哮喘患者中的使用。在哮喘合并支擴患者中使用ICS 是合理的，但需關注長期使用ICS 可能會增加真菌和分枝桿菌感染的風險。

3.2 長效支氣管擴張劑關于支擴患者使用LABA 的證據較少，一項納入40例受試者的研究發現［22］，與單獨吸入ICS 的支擴患者對比，使用3 個月后，吸入ICS+LABA 組患者呼吸困難、咳嗽癥狀改善明顯，而兩組之間的肺功能和急性加重頻次無明顯差異。2017 版《歐洲呼吸學會成人支氣管擴張癥治療指南》指出［21］，目前沒有證據支持對無明顯呼吸困難癥狀的支擴患者常規使用支氣管擴張劑。但該指南與2015年《澳大利亞慢性化膿性肺病及支氣管擴張癥指南》同時推薦：伴有嚴重呼吸困難的支氣管狹窄的支擴患者使用長效支氣管擴張劑，且建議在物理治療前、吸入黏液活性藥物以及吸入抗生素之前使用支氣管擴張劑，以改善藥物的耐藥性和在肺部沉積；如果使用支氣管擴張劑治療不能減少癥狀，則應停止治療。同樣，該指南指出，支擴的診斷不應影響合并哮喘或COPD患者使用長效支氣管擴張劑。

3.3 大環內酯類藥物GINA 指南指出，對于給予恰當治療但仍有急性加重的既往吸煙的哮喘患者，可考慮使用大環內酯類（B 級）。重癥哮喘患者對包括ICS 在內的常規治療反應不佳，可能與中性粒細胞炎癥有關，而支擴在哮喘中的存在可能也與中性粒細胞炎癥有關。歐洲指南推薦［21］，建議每年有3 次或3 次以上急性加重的支擴患者或合并慢性銅綠假單胞菌感染的支擴患者選用長期抗生素治療（＞3 個月吸入性或口服抗生素）。大環內酯類藥物已被證明能改善哮喘和支擴患者的癥狀并減少急性加重［23］。大環內酯類藥物的免疫調節作用，特別是針對中性粒細胞炎癥作用及其抗菌活性，使得它們在合并支擴的重癥哮喘患者中的使用是合理的，但目前仍缺乏針對這一類患者的臨床試驗。此外，在使用大環內酯藥物之前，通常建議痰培養排除活動性非結核分枝桿菌（NTM）的感染，防止大環內酯耐藥NTM 菌株的形成。

3.4 生物治療美泊利單抗（mepolizumab）是一種人源化單克隆抗體，通過阻止IL-5與嗜酸細胞表面表達的IL-5RA復合物結合而發揮作用，用于治療重癥嗜酸粒細胞哮喘（SEA）。近期來自意大利的一項前瞻性研究評價了美泊利單抗對4例重癥哮喘合并支擴患者的臨床療效［24］，結果顯示美泊利單抗可減輕嗜酸性炎癥和減少哮喘發作，提示靶向IL-5治療對SEA 合并支擴可能是一種治療策略。但該研究的局限性在于病例數較少且缺少對照，未來需要更多高級別的對照研究進行驗證。

作為臨床醫生，首先需要重視這類重疊疾病的存在并在臨床工作中加以鑒別和篩選。第二，確診后重視常規治療包括ICS+LABA 及LAMA 方案的選擇，尋找最優化的治療方案，在評估經典治療方法的療效外，新的生物靶向治療也有待發掘。同時需要注意長期吸入類固醇可能會增加真菌和分枝桿菌感染的風險以及長期抗生素（如大環內酯類抗生素）治療對肺部微生物群和免疫/炎癥反應的影響。第三，需要積極探究哮喘合并支擴患者臨床表型、內因型及病理生理特點，探索并構建成熟的實驗動物模型，尋找疾病發生發展的關鍵途徑。最后，進一步研究哮喘-支擴患者的加重期的特點，包括病因、臨床表現、治療及炎癥模式，為加強對該類患者的管理及治療提供有力的依據。