胸科術后慢性疼痛的臨床現狀及研究進展

扶超 胡渤 屠偉峰

南方醫科大學第一臨床醫學院南部戰區總醫院麻醉科，全軍臨床麻醉中心（廣州510010）

術后慢性疼痛（chronic postsurgical pain，CPSP）已經成為一個不可避免的嚴重制約術后康復的重要問題之一。CPSP不僅延長患者的恢復時間，增加經濟負擔，同時會損害患者的心血管調節功能[1]。近年來CPSP因為較高的發生率受到人們的廣泛的關注，不同種類手術CPSP的發生率約為5%～85%[2]。胸科術后慢性疼痛指的是胸科手術后3個月以上，手術切口已經愈合而切口部位疼痛癥狀持續存在，疼痛的性質呈現出一種“電擊樣”或者“燒灼樣”刺痛，常會伴有手術同側肩部疼痛[3]，它的總體發生率約25% ～ 60%[4]，其中開胸術后慢性疼痛（post-thoracotomy pain syndrome，PTPS）發生率約5%～65%，10%的開胸患者經歷了疼痛評分 ＞ 5分的嚴重疼痛[3]。

1 胸科術后慢性疼痛機制研究現狀

胸科CPSP產生的病理機制十分復雜，研究者認為傷害性刺激產生的炎癥性反應和神經損傷是其發生的主要原因。

1.1 局部創傷性和（或）炎癥性反應炎癥反應在整個圍手術期都發揮重要作用，手術創傷及其引起的炎性介質如組胺、緩激肽、前列腺素類、五羥色胺等大量釋放是導致CPSP的主要原因。這些炎癥介質會激活外周傷害性感受器，將傷害感受信息轉化為電信號，經傳入神經傳導至脊髓背角并在該部位整合，再經投射神經元傳入脊髓、腦橋、中腦和下丘腦，最后經脊髓上神經元傳導至大腦皮層產生痛覺。在整個痛覺信號傳導過程中，外周炎性介質緩激肽、前列腺素等不斷釋放，一方面可以直接刺激外周傷害性感受器使其發生敏化，同時激活的外周傷害性感受器又會進一步促使炎性介質在受傷部位釋放[5]。最終在多種炎性因子的協同作用下高閾值的痛覺感受器轉化為低閾值的痛覺感受器，即出現外周痛覺敏化。而外周敏化又會出現脊髓和中樞水平的繼發性痛覺過敏，即中樞敏化。研究顯示手術刺激導致的炎性反應會長時間處于一個較高的水平，而這種傷害性刺激引起的炎癥反應在短期內就可以引起脊髓背角基因的表達，導致外周/中樞敏化的發生[6]。炎癥反應不僅會加重CPSP的嚴重程度，增大阿片類藥物的用量，而且會增加CPSP的發生率。

1.2 神經繼發性炎癥或損傷專家認為外周神經損傷導致神經繼發炎癥所引起的神經病理性疼痛是胸科術后慢性疼痛的發生原因之一。有45%的PTPS患者呈現出神經病理性疼痛的特點，表現為燒灼樣、或者電擊樣疼痛，同時伴有感覺過敏、感覺減退、感覺遲鈍和誘發觸痛等[7]。外周神經損傷后，損傷區域及背根神經節神經元持續自發的異常放電，引起脊髓的敏化進而會導致神經病理性疼痛的發生。胸科手術無論是開放式手術還是腔鏡手術都會因為手術操作、胸部擴張器和腔鏡器械的使用而損傷肋間神經。其中開放式手術因為胸部擴張器的使用和術者選擇性的離斷肌肉和肋軟骨，肋間神經損傷的程度和幾率更大，這種機械性損傷是導致PTPS發生率較高的主要原因。此外，免疫細胞在神經病理性疼痛的發生中扮演著越來越重要的角色，神經損傷后，外周血中的免疫細胞（肥大細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、T細胞）等參與產生一系列的炎癥級聯反應和中樞神經系統中膠質細胞的激活成為神經病理性疼痛形成和持續的關鍵因素[8]。DU 等[9]首次通過動物實驗證實CD4+αβ T細胞選擇性浸潤脊神經根被膜會導致機械性痛覺敏化，脊神經根被膜是外周神經損傷后神經免疫細胞首先發揮效應的部位，該實驗為研究免疫細胞在慢性疼痛中的作用提供了解剖基礎。

2 胸科術后慢性疼痛高危因素分析

社會心理因素、阿片類藥物的用量、年齡、性別、手術方式、麻醉方式、術后鎮痛方法、急性疼痛的控制不良等多種因素都可以影響胸科術后慢性疼痛的發生。

2.1 患者相關因素患者年齡、性別、基因易感性、術前疼痛和心理狀態等都是導致胸科CPSP發生的高危因素[10]。HENRIK等[2]發現女性患者更易發展為CPSP，而高齡患者則很少出現CPSP，而最新的一項前瞻性臨床研究卻顯示在867例疝氣修補手術中，30歲以下和30歲以上的患者在術后兩年內CPSP的發生率差異無統計學意義[11]。

基因和CPSP的關系是一個全新的研究領域，盡管目前沒有研究表明對動物進行基因的預處理能夠阻止術后急性疼痛向慢性疼痛的轉化，但研究發現，個體差異對于生理性疼痛的敏感程度有很大的不同?；蛞赘行栽谔弁锤兄矫娣浅Ｖ匾芯匡@示甲基轉移酶基因的多態性、電壓依賴鈉離子通道的差異、三磷酸鳥苷水解酶和四氫生物蝶呤相關基因的不同，與術后疼痛息息相關[12]?；蛞赘行栽贑PSP產生的具體機制尚未完全闡述清楚，目前研究[13]認為表觀遺傳學修飾如DNA的甲基化、組蛋白表達和MicroRNA參與慢性疼痛的產生和發展，但仍需要更深入的研究去探索基因在慢性疼痛中的作用機制。

心理狀態如過度緊張、焦慮、抑郁等可以影響患者對疼痛的感知。一項Meta分析發現，社會心理因素會影響急性疼痛向慢性疼痛的轉變，心理治療應該成為術后疼痛治療的一部分[14]。臨床研究表明，術后采用心理介入療法，如自我催眠、心理教育等，能促使患者積極接受治療、減少疼痛感知并提升慢性疼痛的治療效果[15]。KATZ等[16]研究發現術前過度焦慮是胸部手術疼痛時間延長的高危因素?；颊咝g后早期接受心理治療可以減少慢性疼痛的發生率、降低疼痛評分并能減少阿片類藥物的使用量[17]。

術前疼痛與術后慢性疼痛的關系尚存在爭議，研究者發現在胸部手術和髖關節置換手術中術前疼痛和CPSP之間并沒有相關性[18]。然而，HETMANN等[19]對170例開胸手術研究后發現術前疼痛是產生PTPS的風險因素之一，該研究者的另一項研究發現，97例開胸手術的患者，有50%的患者發展為PTPS，當中有48%的患者經歷術前疼痛[20]。因此，術前疼痛與CPSP之間的關系需要更多的臨床研究數據來證明。

2.2 手術相關因素手術因素對于CPSP影響重大，不同的手術種類、手術方式等都會影響慢性疼痛的發生。

不同手術種類術后慢性疼痛的發生率有很大的差異，研究顯示疝氣修補、胸科手術、截肢手術和冠脈搭橋手術的慢性性疼痛的發生率分別為10%、30 ～ 40%、30% ～ 50%和30%[2]。SPIVEY等[21]調查了乳腺手術不同手術方式與慢性疼痛的關系發現，單純乳房切除術和乳房重建術在術后6個月內慢性疼痛發生率相同，而需要進行淋巴結清掃的患者術后6個月內慢性痛的發生率較高。開胸手術因為創傷大、炎癥反應劇烈、神經肌肉損傷嚴重，會使手術應激反應更加劇烈從而釋放出更多的炎癥因子，同時胸部擴張器的使用會使肋間神經損傷的幾率大大增加，會對術后疼痛產生較大影響。但最新的一項臨床研究卻發現，保留肌肉和神經的開胸手術和傳統的開胸手術相比，術后急性疼痛評分和PTPS的發生率并無差異[22]。胸腔鏡手術因為手術創傷小、術后恢復快等優點受到外科醫生和患者廣泛歡迎，與開胸手術相比，患者術后咳嗽疼痛評分更低，部分患者經鎮痛治療后仍然存在中、重度疼痛[23]，而兩種手術方式術后慢性疼痛的發生率和嚴重程度相似[24]。研究者認為，胸腔鏡手術可以減輕組織損傷，減輕手術后急性疼痛，但是術者會以某一個肋骨作為支點進行操作，而嚴重擠壓到肋間神經，同時腔鏡手術會增加手術時長，增加慢性疼痛的風險[25]。BAYMAN等[26]通過一項前瞻性研究發現，107例患者經歷開胸和胸腔鏡兩種手術方式，在術后6個月內慢性疼痛的發生率和嚴重程度差異并無統計學。

2.3 麻醉相關因素麻醉方法、麻醉藥物的使用量、術后鎮痛方法的不同和急性疼痛的控制不良可能會對患者疼痛的轉歸有巨大影響。硬膜外麻醉相比于全身麻醉對于患者術后疼痛的轉歸往往更有優勢。硬膜外輸注麻醉藥物能從脊髓平面阻斷傷害性感受器發出的神經傳導信號，使得經脊髓上行傳導至中樞、大腦皮層的神經通路被阻斷。在手術之前就從硬膜外輸注麻醉藥物往往會比術后開始硬膜外鎮痛能產生更好的遠期疼鎮痛效果，大大減輕了慢性疼痛的發生率和疼痛強度。ARIF等[27]進行了一項隨機對照試驗，61例擇期胸科手術的患者隨機分為術前硬膜外鎮痛和術后硬膜外鎮痛兩組，術后隨訪發現，術前硬膜外輸注的患者在術后2 d內的疼痛評分低于術后硬膜外輸注組，同時6個月內的慢性疼痛發生率也低于術后輸注組。全身麻醉時大量阿片類藥物的使用會使得術后痛覺敏化的發生率大大提高，不僅增加了術后鎮痛所需要的阿片類藥物，同時增加CPSP發生率[28]。對90例心臟手術患者隨訪發現，20%的患者發生了CPSP，發生率與術中瑞芬太尼的用量呈現出劑量相關性[29]。然而對于阿片類藥物與CPSP的關系仍然需要一些隨機對照試驗去進一步證實。

急性疼痛的控制不良往往會演變成慢性疼痛。KATZ等[30]首次發現，術后24 h內遭受中、重度疼痛的患者更容易發展為慢性疼痛，PTPS常常是由急性疼痛演變而成。有學者等[31]首次對PTPS疼痛類型研究后發現，相比于肩背部疼痛和牽涉痛，胸壁手術切口的疼痛與PTPS的產生有很強的相關性，是PTPS產生的高危風險因素。

3 胸科術后慢性疼痛防治現狀

目前對于胸科術后慢性疼痛的治療和預防理念中，專家認為早期辨別出高危因素，并在此基礎上對高危患者進行干預往往能取得良好的效果[32]。多種藥物、鎮痛方法、鎮痛理念被用于術后慢性疼痛的預防和治療。

3.1 藥物預防和治療加巴噴丁/普瑞巴林是一種抗驚厥藥物，也是治療神經病理性疼痛的一線用藥，最常用于預防和治療慢性疼痛。該類藥物可以和電壓依賴鈣離子通道的α2δ亞基緊密結合，阻止鈣離子通道介導的神經遞質的釋放，減少來自傷害性感受器神經沖動傳入脊髓和大腦皮層，從而降低痛覺敏化[33-34]。動物和臨床試驗顯示，加巴噴丁/普瑞巴林在糖尿病神經病理性疼痛的治療中能發揮巨大的作用[35]。ASOKUMAR等[36]發現在膝關節置換手術的患者中，術前給予300 mg普瑞巴林口服能減少術后神經病理性疼痛的發生，減少阿片類藥物消耗量，但是同時也發現，該藥能增加術后過度鎮靜和嗜睡的風險。周勤等[37]的研究發現開胸手術術前、術后2 h各服用300 mg加巴噴丁，并在術后每天給予1 200 mg加巴噴丁，持續7 d，能夠顯著降低CPSP及神經病理性疼痛的發生率，減少焦慮、改善睡眠質量，但該類藥物的最優的服用劑量和最恰當的給藥時間仍然需要更多的實驗去探究。

利多卡因全身輸注可以用于CPSP、神經病理性疼痛、帶狀皰疹疼痛等各類疼痛的預防和治療[38]。CHOI等[39]在麻醉誘導后以2%的利多卡因2 mg/kg緩慢推注，術中繼續3 mg/（kg·h）持續輸注，術后3個月隨訪發現患者的CPSP和感覺異常的發生率較對照組明顯降低。小樣本研究也證實，在乳房切除術中采用利多卡因全身輸注能大大CPSP的發生率[40]，但它的作用機制仍然需要進一步的研究去探討。

NMDA（N-甲基-D-天門冬氨酸）受體廣泛分布于痛覺傳導通路中，與慢性疼痛神經突觸的可塑性改變關系密切。氯胺酮作為NMDA受體拮抗劑的代表藥物，不少研究結果證實了它在預防和治療慢性疼痛中的有效性[41]。Meta分析顯示術前靜脈輸注亞麻醉劑量氯胺酮可以降低術后6個月內的慢性疼痛，而術前硬膜外輸注氯胺酮對CPSP并無影響[42]。而BEATRIZ等[43]的研究卻發現，硬膜外和靜脈輸注亞麻醉劑量的氯胺酮能產生相同的血漿濃度，兩者對術后急性疼痛的強度、阿片類藥物消耗量和慢性疼痛均無影響。

3.2 預防性鎮痛上個世紀初，CRILE和WALL發現在切皮前應用麻醉藥物阻止傷害性刺激的信號傳入可以減輕術后疼痛并增強術后鎮痛效果?；陬A防外周傷害性刺激向中樞傳遞及外周和中樞敏化而提出了“超前鎮痛（preemptive analgesia）”這一理念。狹義的超前鎮痛指的是在“切皮前”給予鎮痛藥物來阻斷痛覺信號的傳導。隨著研究的深入，“超前鎮痛”這一理念也得到了不斷地豐富和發展。不斷有研究者提出，阻斷外周傷害性刺激信號傳導的時機不能僅僅局限于“切皮前”，因此使用“預防性鎮痛（preventive analgesia）”替代“超前鎮痛”似乎更加合理[44]，預防性鎮痛是指在整個圍手術期通過減少有害性刺激傳入所導致的外周和中樞敏化，以抑制神經的可塑性變化，從而達到既能有效鎮痛又能減少鎮痛藥物的使用及預防慢性疼痛的目的[44]。機體在傷害性刺激產生后很快能產生大量的炎癥物質，當體內炎癥物質到達高峰時才開始進行干預效果欠佳。因此，在傷害性刺激開始之前就開始抗炎治療能阻斷炎癥瀑布反應的啟動，降低體內炎性物質的高峰值和持續時間，從而能減輕機體的疼痛反應。非甾體類藥物（NSAIDs）有強大的抗炎作用，能減輕傷害性刺激所導致的炎癥反應，減少體內炎性介質的釋放，抑制外周疼痛信號的發出，從而發揮鎮痛作用，但非甾體類藥物的副反應會增加高齡和重癥患者圍手術期心血管相關的并發癥，增加患者的病死率，在心血管高危患者中該藥應慎重使用[45]。在傷害性刺激產生之前用局麻或者神經阻滯技術提前阻斷外周傷害性刺激，使得手術創傷所產生的傷害性的信號無法到達脊髓和脊髓以上的高級中樞，減少中樞敏化的形成，從而減輕手術后急性疼痛強度和慢性疼痛發生率。一項隨機雙盲安慰劑對照實驗證實，術前采用超聲引導椎旁神經阻滯可以降低乳腺手術后慢性疼痛的發生率[46]。KHORONNRNKO等[47]的實驗中，300例患者隨機分配到胸段硬膜外鎮痛（TEA）、雙側椎旁神經阻滯（PVB）和肋間神經阻滯（INB）3組，術后隨訪6個月后發現3組慢性疼痛的發生率分別為23%、34%和40%，TEA組的CPSP發生率和強度明顯低于其他兩組。COMEZ等[48]發現采用術前硬膜外鎮痛同時靜脈給予右旋酮洛芬兩種預防性鎮痛方案，在預防PTPS中優于單一硬膜外鎮痛。

3.3 多模式鎮痛多模式鎮痛是針對疼痛的病理生理機制，將多種藥物或多種方法合理的利用，取長補短從而達到鎮痛效果的最優化的理念。多模式鎮痛的原則是通過應用區域阻滯技術和鎮痛藥物的聯合使用來控制術后疼痛，使患者早期活動、早期恢復胃腸道營養、早期功能鍛煉以及減輕手術應激[49]。多模式鎮痛不僅僅關注的是術后的鎮痛質量，更關注的是鎮痛對于圍術期患者的恢復質量和遠期影響，它是目前鎮痛發展的主要方向。多模式鎮痛聯合應用藥物方案多種多樣，目前多以非甾體類聯合阿片類藥物或者神經阻滯聯合阿片類藥物為主。NSAIDs聯合阿片類藥物使用可以降低阿片類藥物的使用量，減輕阿片類藥物相關的副反應。應用局麻藥去阻斷神經叢/干的方法也被認為是多模式鎮痛的一部分，COSMO等[50]對多個胸部手術多模式鎮痛方案進行研究，認為神經干阻滯聯合全身性靜脈用藥的方案能發揮良好的鎮痛效果。對于CPSP的治療中，多模式鎮痛已經不僅僅局限于藥物治療，心理治療已經占據越來越重要的地位，術后的心理治療對于疼痛影響已經成為現在研究的熱點問題[52]。

4 總結與展望

胸科術后慢性疼痛的產生是一個極其復雜的病理生理過程，術前、術中、術后等多種因素均可以影響其產生。慢性疼痛一旦產生在治療上較困難，因此早期預防性干預是阻止CPSP產生的關鍵。多模式鎮痛和預防性鎮痛是十分先進的理念，但眾多學者們一直在尋找其他的思路去指導胸科術后鎮痛，本團隊提出了“圍術期目標導向全程鎮痛（comprehensive goal-directed perioperative analgesia，CGPA）”這一新的概念，CGPA具體包括5個環節：術前預防性鎮痛、術中麻醉控制傷害、蘇醒前過度期鎮痛、術后鎮痛和撤泵后鎮痛，其中須特別指出和強調的是關于術前“預防性鎮痛”的釋義，CGPA中“預防性鎮痛”特指通過預防外周或中樞敏化，進而預防或減輕術后疼痛而采取的預防性鎮痛技術和用藥，不包括為了控制傷害和意識的麻醉技術和切皮后采用的鎮痛技術和用藥。CGPA旨在鎮痛全程中患者清醒且能主觀描述疼痛，且VAS＜3分甚至更低，確?；颊呋緹o痛而且舒適。對于CGPA這一概念仍然在探索和推廣階段。因此，廣大臨床研究者應該設計更多合理的臨床實驗來研究其在胸科術后鎮痛的科學性和有效性。