霧化吸入不同劑量布地奈德在治療慢性阻塞性肺病急性加重期的療效

張蕊 陳碧 李元芹 朱潔晨 劉文靜 張毛為 朱述陽(yáng)

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科（江蘇徐州221000）

慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種慢性進(jìn)展性疾病。慢性阻塞性肺病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）定義為呼吸癥狀急性惡化，導(dǎo)致需要額外的治療[1-4]。

幾乎所有的國(guó)際指南[1，5-6]均推薦在 COPD 發(fā)生急性加重的時(shí)候使用糖皮質(zhì)激素，但是由于COPD患者年齡普遍偏大，發(fā)生急性加重頻率相對(duì)較高，全身激素使用頻繁且劑量偏大，可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、高血糖、感染風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)增加[7-8]。近年來(lái)已有多項(xiàng)研究表明霧化吸入布地奈德在改善AECOPD患者氧分壓及肺功能方面與全身激素相比療效相似，且副作用、醫(yī)療花費(fèi)較低[7-11]。最新GOLD指出，霧化吸入布地奈德可部分替代全身用激素[1]，但目前關(guān)于霧化吸入布地奈德在AECOPD的最佳用量以及給藥間隔尚未達(dá)成共識(shí)。

有調(diào)查顯示我國(guó)AECOPD患者中霧化激素使用率高達(dá)78.51%，常用劑量在2～4 mg/d[12]，我國(guó)霧化專家共識(shí)推薦劑量為6～8 mg/d[13]，而國(guó)外研究的使用劑量多集中在4～8 mg/d，關(guān)于最佳劑量的研究尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。我國(guó)學(xué)者[14]對(duì)比研究了AECOPD患者霧化吸入短效支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合不同劑量布地奈德的療效差異，結(jié)果均顯示在最初的72 h內(nèi)，高劑量組的FEV1%、PaO2、癥狀評(píng)分改善值優(yōu)于2 mg q12h組，在經(jīng)過(guò)5～7 d治療后，兩組間的改善值差距逐漸縮小，這提示高劑量霧化布地奈德組有在早期更快改善肺功能、癥狀的趨勢(shì)。但目前對(duì)比研究甚少，因此，本研究致力于探討AECOPD患者霧化吸入不同劑量布地奈德短期及長(zhǎng)期的療效差異，以尋找最佳治療劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究前瞻性選擇2017年10月至2019年5月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院治療的AECOPD患者，按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)法，隨機(jī)分為 A（1 mg q6h）、B（2 mg q6h）、C（4 mg q12h）3組。3組患者在年齡、性別、吸煙包年、嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、空腹血糖、基礎(chǔ)疾病、既往吸入劑治療方案、CAT評(píng)分、PaO2、PaCO2、肺功能等一般資料上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)符合COPD全球倡議（GOLD）2017年AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]：（1）使用支氣管擴(kuò)張劑后第1秒用力呼氣量占用力肺活量比值（FEV1%/FVC%）＜0.70；（2）咳嗽、咳痰、呼吸困難等呼吸系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)急性惡化，需要額外治療；（3）年齡 ＞ 50歲；（4）吸煙史 ＞ 20年。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有哮喘、變應(yīng)性鼻炎、特異性反應(yīng)性疾病；（2）合并癌癥、嚴(yán)重的心、肝、腎、胃腸和內(nèi)分泌疾病，以及青光眼、前列腺肥大、尿潴留等需慎用抗膽堿能藥物疾病；（3）特殊原因?qū)е聬夯悍窝住庑亍⑿乃サ龋唬?）嚴(yán)重的呼吸衰竭需要?dú)夤懿骞芑蛉胱≈匕Y監(jiān)護(hù)室；（5）1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)全身激素。

1.3 治療方法霧化布地奈德（普米克令舒，阿斯利康，規(guī)格：2.2 mL：1 mg）采用氧動(dòng)力驅(qū)動(dòng)，氧氣流量4～6 L/min。3組均采用常規(guī)治療方案，如吸氧、祛痰、霧化短效支氣管擴(kuò)張劑、抗生素等。短效支氣管擴(kuò)張劑采用生理鹽水5 mL+吸入用復(fù)方異丙托溴銨2.5 mL q6h（可必特，勃林格殷格翰，規(guī)格：2.5 mL，含有異丙托溴銨0.5 mg，硫酸沙丁胺醇3 mg），氧動(dòng)力驅(qū)動(dòng)霧化吸入，氧氣流量為4～6 L/min。吸氧保證SaO2＞90%，且在治療期內(nèi)不再使用任何其他激素。

A組：予以生理鹽水2 mL+吸入用布地奈德混懸液1 mg q6h；B組：予以生理鹽水2 mL+吸入用布地奈德混懸液2 mg q6h；C組：予以生理鹽水2 mL+吸入用布地奈德混懸液4 mg q12h。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 CAT評(píng)分量表內(nèi)容包括：咳嗽、咳痰、胸悶、爬坡或上一層樓梯的感覺(jué)、家務(wù)活動(dòng)、離家外出信心程度、睡眠和精力等8個(gè)問(wèn)題[16]。患者均自評(píng)（0～5分），總分范圍為0～40分，0～10分為輕微影響，11～20分為中等影響，21～30分為嚴(yán)重影響，31～40分為非常嚴(yán)重影響。在霧化前、霧化3 h及霧化5 d完成。

1.4.2 動(dòng)脈血?dú)夥治霾捎妹绹?guó)生產(chǎn)的GEM 3000血?dú)夥治鰞x對(duì)入組患者的動(dòng)脈血液進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)內(nèi)容主要包括：PaO2、PaCO2等，在各組患者霧化前、霧化3 h、霧化5 d采集動(dòng)脈血（均未吸氧超過(guò)1 h），并在標(biāo)本采集2 h內(nèi)檢測(cè)完畢。

1.4.3 肺功能采用德國(guó)耶格公司，MS-Diffusion肺功能儀器，均由肺功能室同一醫(yī)師完成。檢測(cè)內(nèi)容主要包括：FVC%、FEV1%、FEV1/FVC%、MEF50%、MEF25%～75%、RV/TLC。各組患者在霧化前、霧化3 h、霧化5 d完成。

1.4.4 臨床事件記錄住院時(shí)間、出院3個(gè)月后急性加重次數(shù)及治療期間出院的不良反應(yīng)。主要觀察的不良反應(yīng)包括聲音嘶啞、空腹血糖升高、失眠等。定義出院后病情加重為：因咳嗽、膿性痰和呼吸困難增加而到任何醫(yī)療單位就診，出院后3個(gè)月內(nèi)，每?jī)芍芡ㄟ^(guò)電話評(píng)估患者維持治療情況以及是否出現(xiàn)急性加重事件。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件對(duì)上述資料進(jìn)行分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以（）表示，3組間比較采用方差分析，組間兩兩比較時(shí)采用LSD-t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共有378例患者納入研究，通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法，分別進(jìn)入A、B、C組。治療過(guò)程中，有57例被排除在外，主要原因如下：未完成肺功能（n＝24）、治療失敗或轉(zhuǎn)入 ICU（n＝10）、提前出院（n＝9）、個(gè)人意愿退出研究（n＝14），3組脫漏率相似（A組：16.5%、B組：14.7%、C組：14.2%）；最終A、B、C 各納入研究的分別有95、111、115例，共321例。

2.1 各組患者治療后CAT評(píng)分比較治療3 h，3組的CAT評(píng)分改善值較治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療5 d時(shí)，3組的CAT評(píng)分改善值分別為（5.3±2.1）、（5.9±2.3）、（6.4±2.6），均較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中C組的CAT評(píng)分顯著優(yōu)于A組（P＜0.05）。見表1。

表1 CAT評(píng)分在治療中的變化Tab.1 CAT score at different follow-up times after hospitalization ±s

表1 CAT評(píng)分在治療中的變化Tab.1 CAT score at different follow-up times after hospitalization ±s

注：與治療前比較，*P＜0.05；與組間比較，#P＜0.05

CAT評(píng)分組別A組B組C組基線15.4±4.6 15.3±5.8 15.3±4.1 3 h 15.0±5.3 15.1±4.8 15.6±5.1 5 d 9.5±3.3*9.0±4.7*8.2±3.2*＃

2.2 各組患者治療后肺功能比較治療3 h后3組的FEV1%改善值分別為（0.7±0.8）%、（1.1±0.7）%、（1.4±0.5）%，其中C組顯著優(yōu)于A組（P＜0.05）；FVC%、FEV1/FVC%、MEF50%、MEF25%～75%、RV/TLC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療5 d后3組的FEV1%改善值分別為（3.3±4.7）%、（4.3±4.6）%、（5.6± 5.4）%，3組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；3組的MEF50%改善值分別為（2.1±1.7）%、（2.8± 2.1）%、（3.1± 2.5）%，其中C組顯著優(yōu)于A組（P＜0.05）；3組的MEF25%～75%改善值分別為（2.6 ± 1.8）%、（3.4 ± 1.7）%、（4.6 ± 3.5）%，C組顯著優(yōu)于A組（P＜0.05）；3組在FVC%、FEV1/FVC%、RV/TLC改善上相似（P＞0.05）。見表2。

2.3 各組患者治療后血?dú)夥治霰容^治療3 h時(shí)，3組的血?dú)夥治龈纳浦递^治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；5 d時(shí)3組的PaO2改善值較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

2.4 不良反應(yīng)、住院時(shí)間及出院3個(gè)月內(nèi)急性加重次數(shù)在整個(gè)觀察期內(nèi)，A組發(fā)生聲音嘶啞6例，空腹血糖升高4例（3例有糖尿病），失眠5例；B組發(fā)生聲音嘶啞10例，空腹血糖升高3例（3例有糖尿病），失眠4例；C組發(fā)生聲音嘶啞12例，空腹血糖升高5例（4例有糖尿病），失眠2例，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。不良反應(yīng)發(fā)生率（A組：15.7%，B組：15.3%，C組：16.5%）上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表2 肺功能在治療中的變化Tab.2 Lung function at different follow-up times after hospitalization ±s

表2 肺功能在治療中的變化Tab.2 Lung function at different follow-up times after hospitalization ±s

注：與治療前比較，*P＜0.05；與組間比較，#P＜0.05

FVC%FEV1%FEV1（FVC）%MEF50%MEF25%～75%RV/TLC組別A組B組C組A組B組C組A組B組C組A組B組C組A組B組C組A組B組C組基線54.5±8.9 55.8±10.3 56.1±9.5 52.7±5.4 51.2±7.5 53.0±9.4 55.3±6.8 52.2±7.9 53.8±9.3 19.4±8.7 17.5±9.5 18.8±9.1 18.3±8.6 18.6±7.3 19.4±8.8 52.3±8.5 53.2±6.4 50.3±7.4 3 h 54.6±10.8 56.0±14.8 56.4±8.6 53.3±6.8 52.4±9.7 54.9±10.3*#56.7±7.7 57.8±8.7 58.7±10.8 19.6±10.1 16.1±9.1 19.0±9.5 18.2±9.7 19.6±8.3 20.5±7.21 53.69±7.8 54.19±6.7 52.15±8.8 5 d 63.7±11.2*62.3±10.7*63.9±11.8*58.6±8.3*57.3±8.5*#61.7±10.8*#58.5±6.7 66.6±8.3 57.7±8.1 20.6±12.4*19.1±11.1*23.0±13.2*#21.6±7.6*22.3±6.6*24.9±5.5*#44.4±6.2*45.9±8.3*44.0±7.1*

表3 PaO2及PaCO2在治療中的變化Tab.3 Artery blood gas at different follow-up times after hospitalization ±s

表3 PaO2及PaCO2在治療中的變化Tab.3 Artery blood gas at different follow-up times after hospitalization ±s

注：與治療前比較，*P＜0.05

PaO2（mmHg）PaCO2（mmHg）組別A組B組C組A組B組C組基線65.3±12.7 65.6±13.1 63.4±15.4 44.4±8.7 45.0±7.6 43.9±5.6 3 h 63.5±13.5 65.3±15.6 64.5±14.9 44.9±9.8 44.7±6.1 44.4±6.2 5 d 72.1±10.7*74.7±14.8*76.2±16.3*45.6±7.7 43.5±6.1 46.4±3.4

表4 3組不良反應(yīng)發(fā)生情況的對(duì)比Tab.4 Comparison of adverse reactions between three groups例

3組間在住院時(shí)間[A組：（6.5±2.4）d，B組：（6.2± 1.7）d，C組：（6.6± 4.7）d]上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表5。

表5 3組住院時(shí)間及出院后3個(gè)月急性加重次數(shù)對(duì)比Tab.5 Comparison of hospital stay and frequency of exacerbations within 3 months after discharge between three groups ±s

表5 3組住院時(shí)間及出院后3個(gè)月急性加重次數(shù)對(duì)比Tab.5 Comparison of hospital stay and frequency of exacerbations within 3 months after discharge between three groups ±s

A組B組C組F值P值住院時(shí)間（d）6.5±2.4 6.2±1.7 6.6±4.7 0.76 0.86出院3個(gè)月急性加重次數(shù)（次）0.17±0.07 0.11±0.09 0.14±0.12 0.81 0.47

3組患者在出院后的3個(gè)月內(nèi)維持用藥情況相似，使用ICS比例分別為59.3%、61.6%、56.3%；使用LABA比例分別為62.6%、65.0%、62.1%；使用LAMA比例為69.9%、68.2%、67.5%；在出院3個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性加重次數(shù)[A組：（0.17±0.07），B組：（0.11±0.09），C組：（0.14±0.12）]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，AECOPD患者霧化吸入布地奈德高劑量（8 mg/d）在改善肺功能、癥狀方面優(yōu)于常規(guī)劑量（4 mg/d），而在接受大劑量（8 mg/d）治療組別中，4 mg q12h組在改善FEV1%、小氣道功能及癥狀上優(yōu)于2 mg q6h組，這提示AECOPD患者使用霧化用布地奈德時(shí)，每天高劑量給藥優(yōu)于低劑量給藥，且單次高劑量給藥可以更好改善肺功能、癥狀。

霧化吸入布地奈德8 mg/d在改善肺功能、主觀癥狀上優(yōu)于4 mg/d，但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于AECOPD患者霧化不同劑量布地奈德臨床效果的研究結(jié)論各有不同。我國(guó)多位學(xué)者[17-18]對(duì)比了每天霧化吸入不同劑量布地奈德的臨床效果，結(jié)果顯示霧化布地奈德6 mg/d較3 mg/d可以更快改善癥狀、PaO2及肺功能。這與本研究結(jié)果相似，進(jìn)一步證實(shí)了每天高劑量霧化布地奈德可以更快改善癥狀、肺功能。但另有研究與上述結(jié)論存在差異，這可能與人群選擇和復(fù)查時(shí)間點(diǎn)選擇有關(guān)。研究[7]結(jié)果顯示，霧化布地奈德8 mg/d與4 mg/d在治療24、48 h及出院前的血?dú)狻⒎喂δ芊矫婢鶡o(wú)明顯差異，但該研究基線資料中的FEV1%存在顯著組間差異，提示各組氣道阻塞程度的不同，且樣本量少，未研究小氣道功能改善情況，這些可能是造成結(jié)論不同的原因，將來(lái)還需更大樣本的多中心臨床研究進(jìn)一步明確。

目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于AECOPD患者每天霧化相同劑量、不同給藥頻率布地奈德的療效對(duì)比研究甚少，本研究顯示在霧化布地奈德8 mg/d中，4 mg q12h組優(yōu)于2 mg q6h組，單次霧化布地奈德4 mg可在3 h改善FEV1%。有研究[19]表明，哮喘患者單獨(dú)霧化吸入布地奈德3 h后FEV1%改善可達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，一項(xiàng)關(guān)于哮喘急性發(fā)作期霧化布地奈德的研究結(jié)果顯示[20]，高劑量、高頻率給藥可更快改善癥狀、肺功能，這提示對(duì)于慢性氣道炎癥疾病，不同劑量、不同頻率的給藥對(duì)于癥狀及肺功能改善幅度影響不同，但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于AECOPD的相關(guān)報(bào)道甚少。我國(guó)學(xué)者[21]認(rèn)為AECOPD患者霧化4 mg布地奈德4 h后，F(xiàn)EV1%、FEV1%/FVC%、PaO2、PaCO2較治療前及霧化2 mg組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與本研究結(jié)果類似。本研究表明，對(duì)于AECOPD患者，每天及每次高劑量霧化布地奈德改善癥狀及肺功能幅度更大，這可能與糖皮質(zhì)激素的非基因起效途徑有關(guān)。有研究表明，糖皮質(zhì)激素可以通過(guò)細(xì)胞質(zhì)受體的基因途徑和細(xì)胞膜受體的非基因途徑發(fā)揮作用，非基因途徑起效快，但其作用過(guò)程是由細(xì)胞膜激素受體啟動(dòng)，因其數(shù)量少、結(jié)合力小，一般需要較高的激素濃度，兩者之間存在劑量關(guān)系[20，22]，一些體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)霧化布地奈德后數(shù)分鐘起效，對(duì)慢性氣道炎癥疾病的氣道和肺功能可在數(shù)小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生影響[20]。

本研究首次對(duì)比了AECOPD患者霧化吸入不同劑量布地奈德的遠(yuǎn)期療效，3組在出院后基礎(chǔ)治療均衡情況下，出院3個(gè)月后急性加重次數(shù)上無(wú)明顯差異。多項(xiàng)研究及GOLD均指出，AECOPD患者使用激素可降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)[23]，但是對(duì)于提高霧化激素劑量是否可以降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)研究甚少。GUNEN等[24]對(duì)比安慰劑、霧化吸入布地奈德8 mg/d（1.5 mg q6h）與靜脈用糖潑尼松龍40 mg/d在出院1個(gè)月內(nèi)急性加重平次數(shù)，結(jié)果顯示使用糖皮質(zhì)激素組急性加重風(fēng)險(xiǎn)有下降趨勢(shì)，但與安慰劑組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究[9]則對(duì)比了霧化布地奈德6 mg/d（2 mg q8h）與靜脈用甲強(qiáng)龍40 mg/d在出院12個(gè)月內(nèi)急性加重次數(shù)及急性加重時(shí)間，結(jié)果顯示兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但該研究未對(duì)比兩組間出院后維持治療方案差異，存在一定局限性。本研究顯示，對(duì)比組間出院后3個(gè)月的急性加重次數(shù)，霧化布地奈德高劑量組較低劑量有輕微下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能有隨訪時(shí)間短、樣本量少有關(guān)。

霧化布地奈德4 mg q12組在改善癥狀、肺功能上優(yōu)于1 mg q6h及2 mg q6h組，但3組在不良反應(yīng)上無(wú)明顯差異。霧化用布地奈德常見副作用為聲嘶、空腹血糖升高、失眠等，本研究顯示提高每天及每次霧化布地奈德劑量，未見副作用明顯增加，這與既往絕大多數(shù)研究結(jié)果相似[24-25]，進(jìn)一步證實(shí)高劑量霧化激素不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

最新GOLD指南指出霧化激素可部分替代全身激素，但尚未指出霧化激素的具體劑量及給藥間隔。我國(guó)霧化專家共識(shí)[13]推薦AECOPD患者每天霧化吸入布地奈德6～8 mg（3 mg q12h或2 mg q6h）能與靜脈應(yīng)用甲潑尼龍40 mg效果相當(dāng)。本研究顯示，霧化布地奈德4 mg q12h組（8 mg/d）可在數(shù)小時(shí)內(nèi)改善FEV1%，短期效果較2 mg q6h（8 mg/d）組顯著，并較4 mg/d組明顯改善小氣道功能和癥狀，增加患者依從性，減輕人力物力，降低醫(yī)療資源消耗，對(duì)于AECOPD患者可具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。但本研究為單中心研究，樣本量少、隨訪時(shí)間少，未來(lái)尚需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行探討。