血清肌紅蛋白監測的臨床意義

王延慶 韓玉珍 黃立鋒

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院外科重癥監護病房（北京100020）

肌紅蛋白（myoglobin，Mb）是一種存在于骨骼肌和心肌組織細胞質中，含鐵卟啉且與血紅蛋白同源的細胞內色素蛋白，包含一條由153個氨基酸殘基組成的多肽鏈和一個血紅素輔基[1]。Mb能夠在肌肉內儲存O2，并在組織缺氧時將其迅速釋放，它還可參與糖氧化過程。Mb與氧的結合能力介于血紅蛋白和細胞色素氧化酶之間，可幫助肌細胞將氧轉運至線粒體，在機體肌肉活動增加時調節緩沖細胞內O2水平，促進O2在細胞內的運輸；Mb還與NO化學反應及清除有關[2]。利用基因靶向等分子生物學技術可進一步揭示并了解Mb傳輸 O2的原理[3]。

創傷、感染、藥物、免疫性疾病及內分泌代謝性紊亂等因素均可引起骨骼肌和心肌受損，繼而溶解，細胞膜完整性發生改變，肌細胞內容物隨之進入細胞外液及血液循環系統，致使血清Mb含量升高，此過程涉及磷脂酶A2激活、線粒體功能障礙、肌細胞持續收縮、自由基引起的氧化應激等諸多病理生理機制[4]。本文擬就引起血清Mb升高的臨床因素及Mb對某些疾病嚴重程度的監測意義進行總結，以供臨床參考。

1 引起血清肌紅蛋白升高的臨床因素

1.1 創傷暴力創傷可引起肌纖維直接受損，而組織受壓、局部缺血等因素可致細胞死亡，引起細胞膜破壞和細胞內鈉-鈣通道開放，以及Na+、Ca2+內流，如損傷肌纖維蛋白，可造成細胞膜功能障礙和抑制ATP的核酸酶釋放。壓力解除后，缺血再灌注損傷可造成中性粒細胞活性增強并釋放大量氧自由基和超氧陰離子，導致細胞損傷和脂質過氧化發生，進而加劇細胞膜的破壞和細胞溶解。因多發傷患者涉及的損傷部位較多，損傷非常嚴重，通常伴有多處肌肉的損傷，因此血清中Mb水平較普通創傷亦會顯著升高。大量研究表明，血清Mb水平與創傷嚴重程度、骨骼肌損傷范圍、繼發炎癥反應程度等因素緊密相關。缺血再灌注損傷可使損傷細胞內容物進入血液循環，Mb及其裂解產物在酸性環境下（pH＜5.4）具有腎小管毒性作用，可形成管型，繼而阻塞腎小管，嚴重者可致急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）[5]。

1.2 血管栓塞動脈栓塞及血栓形成，可引發嚴重急性下肢缺血，導致缺血性橫紋肌溶解，Mb、酸性代謝產物、鉀離子等進入血液循環，引起機體代謝障礙，可引發肌病腎病代謝綜合征，機體出現肌紅蛋白血癥、肌紅蛋白尿、代謝性酸中毒、高鉀血癥、急性腎功能衰竭等臨床表現[6]。血Mb及血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）急劇升高是診斷橫紋肌溶解的特異性指標。動脈狹窄患者同型半胱氨酸與Mb、尿酸關系的相關研究表明，動脈狹窄通常位于血管分叉處，剪切力過大可致血管內皮損害，隨后炎癥細胞發生聚集、遷移，平滑肌細胞增生，釋放各種細胞因子和趨化因子，最終引起動脈狹窄。腹主動脈騎跨栓，急性雙下肢缺血術后下肢血流恢復，可導致大量Mb入血，從而造成

AKI，在術前或術中早期應用持續腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT），加強代謝產物清除，可明顯減輕Mb對腎臟的損害。研究表明，急性肺栓塞患者可伴有Mb水平升高，Mb可作為肺栓塞繼發心肌損害的早期監測指標，并與肺栓塞患者的危險分層及預后評估緊密相關[7]。5-羥色胺等縮血管物質分泌增多、缺氧及反射性肺動脈收縮，均會導致肺血管阻力及肺動脈壓力進一步升高，發生右心功能不全。當肺血管床面積減少25%～30%時，肺動脈壓會輕度升高；肺血管床面積減少30%～40%時，肺動脈壓升高可達30 mmHg以上，右室平均壓亦隨之升高；肺血管床面積減少40%～50%時，肺動脈壓升高可達40 mmHg以上，右室充盈壓亦顯著升高，心指數明顯下降；肺血管床面積減少50%～70%時，可出現持續性肺動脈高壓；肺血管床面積減少＞85%時，可導致患者發生猝死[2]。急性肺栓塞還可造成右心室肌損傷，導致右心功能衰竭，甚至出現右心室透壁心梗，是肺栓塞患者主要猝死原因之一。右心室超負荷可導致血清Mb水平升高，早期判斷是否合并心肌損害對于肺栓塞患者的風險評估和預后具有重要價值。

1.3 心臟疾病正常人血中Mb含量極低，心肌細胞損傷早期即可影響其細胞膜結構，使其通透性增高，Mb從細胞內漏出從而使血中Mb水平升高。目前Mb已廣泛應用于急性心梗等心臟疾病的監測，此類患者在胸痛發生后1～2 h血液中Mb便開始升高，峰值大約出現在胸痛發生后6～7 h，通常在1 d后開始恢復正常。心臟手術操作可對心肌造成直接損傷，術中對心臟進行擠壓等，亦可造成機體血壓下降、心律失常，并可致冠狀動脈受損并影響心臟瓣膜開閉功能；暫時阻斷冠脈造成的局部心肌缺血再灌注損傷、無氧代謝及酸中毒等，均可對心肌造成不同程度的損傷[8]。文獻提示，Mb一般在心臟術中即顯著升高并達峰，除心肌損傷因素外，還與術中骨骼肌損傷有關[9]。

1.4 感染膿毒癥是指機體對感染反應失調所致的危及生命的器官功能障礙，大約40%的膿毒癥患者可導致心肌損傷，是膿毒癥患者常見并發癥之一，此類患者病死率高達70%～90%。膿毒癥心肌損傷的信號轉導途徑主要涉及心肌抑制因子、β受體、炎癥信號通路、線粒體功能、Ca2+和細胞凋亡等[10]。研究發現，膿毒癥患者Mb水平與其病情嚴重程度及病死率呈顯著正相關。

重癥肺炎患者往往伴發不同程度心肌損傷，嚴重者可并發心衰?；颊甙ㄑ錗b在內的各項心肌損傷標志物均可升高，可作為評估其病情嚴重程度的主要指標。研究顯示，重癥組血清Mb與患者APACHEⅡ、SOFA評分及血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C反應蛋白（C-reactionprotein，CRP）等呈顯著正相關，與血乳酸水平呈中度正相關[11]。而研究結果亦表明，Mb與血清cTnI呈低度相關。有報道稱EB病毒性心肌炎可導致心肌鈣化和橫紋肌溶解，此例患者肝酶水平明顯升高，肌酸激酶同工酶及Mb水平也顯著升高，超聲心動圖示左心室運動幅度下降[12]。此外，有研究表明，Mb升高亦為影響H7N9禽流感患者近期及遠期預后的危險因素之一[4]。

肝炎病毒感染可致肝功能損害，肝炎病毒的直接作用和免疫反應過程中產生的各種細胞因子、炎性介質等，又可引起心肌繼發損傷，部分可導致心肌炎。合并心肌損傷時，患者除肝功能障礙引發的乏力、納差、腹脹等表現外，還可出現心悸、胸悶、氣短等癥狀。臨床多以心電圖出現的頻發期前收縮、房室傳導阻滯、室內傳導阻滯、顯著ST-T改變等心電異常而診斷心肌損傷。還有研究通過心臟超聲、心肌酶譜、血漿N末端前腦鈉肽水平檢測等方式對心肌損傷進行診斷[13]。血清Mb等心肌標志物也可為臨床評估肝炎患者并發心臟疾病危險性提供有價值的信息。

1.5 理化因素燒傷患者血清Mb水平與燒傷面積呈顯著正相關，可作為燒傷患者不良預后的重要預警指標。嚴重燒傷伴大量皮膚、肌肉、脂肪組織等壞死，會產生大量炎癥介質及有害毒素，使炎癥反應不斷擴大，引發多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）。肌紅蛋白尿在嚴重燒傷時非常普遍，Mb及各類毒素在腎小管沉積堵塞，導致急性腎功能不全，是燒傷患者死亡的主要原因之一[14]。電擊傷患者的血清Mb升高更為顯著，與患者嚴重的肌肉損傷相關。CRRT可有效清除燒傷患者體內炎癥因子及毒素水平，降低全身炎癥反應，減少膿毒癥及MODS的發生率[15]。

熱射?。╤eat stroke，HS）易并發橫紋肌溶解、急性腎功能衰竭、急性肝功能衰竭、DIC、MODS甚至死亡。實驗室檢查可出現患者血、尿Mb明顯增加、血肌酐及尿素氮上升，常合并有高血鉀、高血磷、低血鈣、高尿酸及肌酸激酶上升。由于熱損傷因素參與，HS導致的橫紋肌溶解發病24 h內CK升高并不顯著，此后逐漸升高，常于發病5～7 d達峰，其峰值則較運動性橫紋肌溶解癥更高；而Mb常＞1 000 ng/mL，甚至可達70 000～80 000 ng/mL，與炎性肌病、線粒體及糖脂代謝異常有關，后期可出現肌腫脹和筋膜室綜合征，最終可導致急性腎衰竭[16]。Mb可提示橫紋肌溶解發生及其損傷程度，從而預測熱射病患者預后。同樣，可通過CRRT、堿化尿液以及對癥支持等治療方法，清除Mb，緩解患者臨床癥狀并最大程度恢復其腎臟功能。

急性一氧化碳中毒（acute carbon monoxide poisoning，ACOP）并發腎功能嚴重損傷患者，Mb水平可明顯增高。心肌酶及Mb對于診斷ACOP合并心肌損傷的特異性并不高，但Mb陰性卻有助于排除心肌損傷[17]。cTnI亦可作為診斷ACOP伴心肌損傷的特異性指標，為準確判斷患者病情提供可靠依據。

利培酮等藥物可加速機體代謝，造成機體運動或興奮行為的一過性增加，還可影響心肌Na+-K+-ATP酶，使心肌細胞能量代謝出現障礙，離子泵功能降低，從而導致細胞內外滲透壓和膜通透性改變，出現Mb水平升高[18]。應用洛索洛芬等非甾體抗炎藥也可致Mb水平升高。應用某些選擇性單胺能拮抗劑治療精神分裂癥早期，患者可出現Mb水平升高，除與其骨骼肌和平滑肌異?；顒佑嘘P外，還與患者細胞膜結構改變有關，且具有顯著劑量依賴性。

1.6 內分泌代謝因素長期高血糖會導致患者大血管發生病變，內皮細胞增生，動脈粥樣硬化（As）患病率明顯升高。肥胖、脂代謝異常、血糖的持續高水平已成為As的危險因素。長期良好的血糖控制可使患者肌鈣蛋白激酶同工酶（CK-MB）、Mb、cTnI水平下降，有效減少As發病率，降低患者冠脈狹窄率，從而保護其心肌功能。在強化降糖過程中，空腹血糖降低速度過快，會通過各種代謝途徑誘導細胞的氧化應激反應，激活細胞因子活性并調控炎癥因子的基因轉錄，加重血管內皮和心肌細胞損傷，心肌梗死發生率也隨之升高[19]。在低血糖甚至昏迷情況下，機體處于應激狀態，心肌細胞代謝增強，能量需求增加，交感神經興奮，心率加快，冠脈灌注減少，可進一步加重心肌細胞損傷，臨床表現為心肌酶學水平和Mb的顯著上升。

MOULLA等[20]對行減肥手術的肥胖患者Mb水平研究后發現，術后4 h首次檢測即可看到血清Mb水平升高。在多變量分析中，年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、是否存在2型糖尿病、手術時間和術前Mb水平，為術后患者Mb水平升高的關鍵預測因素。根據手術時間和BMI對患者進行分組研究發現，BMI≥60 kg/m2、手術時間≥160 min的患者，術后Mb水平升高明顯，其橫紋肌溶解癥、AKI、間室綜合征等術后并發癥發生率亦顯著增高。

1.7 其他因素劇烈運動可致橫紋肌溶解癥，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）消耗過多，橫紋肌細胞中的Na+-K+-ATP酶受損并累及Na+-Ca2+交換，細胞內過量的Ca2+可激活催化酶，后者導致肌膜破壞、橫紋肌細胞崩解，使Mb等肌細胞內容物外漏進入血液循環，橫紋肌細胞破壞達一定程度時，可導致肌紅蛋白尿性急性腎功能衰竭（acute kidney injury，ARF），大約4%～33%的橫紋肌溶解癥患者會出現ARF，其他并發癥包括電解質紊亂、心律失?；蛐奶E停、彌漫性血管內凝血（DIC）、骨筋膜室綜合征和肝功能不全等[21-23]。有研究測定，無合并心臟及骨骼肌疾病的急性蕁麻疹患者體內cTnI和Mb水平可顯著增高，說明部分患者存在一定程度的心肌損傷，而Mb水平增高較cTnI更為明顯，除與其對心肌損傷的敏感性較cTnI更高外，可能與部分病例伴發熱、胃腸痙攣致患者骨骼肌、胃腸道平滑肌輕度損傷有關[24]。在某些腫瘤輔助治療中，高Mb血癥較為常見，血清Mb水平可作為腫瘤細胞減滅術+腹腔熱灌注化療（CRS+HIPEC）治療腹膜癌后內環境紊亂的早期敏感指標[25]。適當的碳酸氫鈉治療可加速血清Mb的清除，降低器官損傷風險。1例軍團菌肺炎合并擠壓綜合征和ARF的病例報告稱，患者臨床表現為急性小管間質性腎炎，腎臟穿刺結果提示遠端小管管型形成和小管間質性腎炎[26]，這是首例關于Mb引發急性小管間質性腎炎的報道。

2 血清肌紅蛋白對某些疾病嚴重程度及并發癥的監測意義

Mb在診斷心肌損傷時特異性較差，當出現骨骼肌疾病和腎功能障礙時，Mb也會升高，因此將其作為急性心肌梗死的早期診斷指標時存在一定誤差。冠狀動脈旁路移植術可引起可逆性心肌損傷，cTnI及CK-MB均于術后24 h達峰，而Mb于術中即明顯升高并達峰，更適宜作為早期診斷指標。Mb分子量比cTnI更小，更易入血，靈敏度較高，同時檢測cTnI、CK-MB和Mb能夠保證足夠的特異性和靈敏度[27]。

心型脂肪酸結合蛋白（H-FABP）是一種小分子量蛋白（15 kDa），存在于心肌細胞的細胞質內，具有高度心肌特異性。H-FABP在診斷輕微心肌損傷方面較為敏感可靠，但其水平受腎功能變化影響較大。Mb對心肌損傷診斷的特異性低于H-FABP，但兩者均可作為早期心臟損傷的生物學標志物[28]。需要注意的是，腎功能衰竭患者不管有無心肌損傷，血清H-FABP和Mb濃度均會明顯升高。研究發現，血液透析患者血清H-FABP與Mb濃度比值（F/M）可反映心肌受累情況，并可基本去除腎功能的影響[29]。此外，對于血液透析患者，F/M是一個可靠的反映容量超負荷的指標。F/M作為心腎綜合征（CRS）的標志物，受腎功能影響較小，可為慢性腎臟病患者早期發現慢性CRS提供幫助[30]。在心衰和高血壓的治療過程中，F/M也是評估心臟損傷的更為敏感的指標。

臨床對于創傷的評分種類眾多，但創傷嚴重度評分（ISS）目前仍被公認為是多發傷嚴重程度評分的金標準，并認為更適用于評價患者損傷嚴重程度和生存概率間的關系。但ISS在臨床應用過程中也確實存在諸多不足之處，如不能真實反映患者年齡、病理生理變化對其損傷和預后的影響，亦不能明確相同的評分值所代表的損傷區域分布。因此，采用單一ISS方法難以準確評估多發傷患者的整體預后。有學者提出，若聯合ISS與Mb、肌酸激酶及PCT水平等進行綜合評估，可有效彌補單獨評分的不足，還有報道稱上述指標還可用于聯合診斷新生兒缺血缺氧性腦病[31]。

Mb水平還可作為患者肌肉擠壓損傷程度的標志，多發傷患者傷后Mb釋放速度快，達峰時間短，在傷后早期與損傷嚴重程度關系密切。Mb清除率相對于肌酐清除率低，且不受腎小球濾過率（GFR）影響，也可作為擠壓綜合征治療效果的監測指標。Mb的腎毒性作用機制較復雜，其作用發揮可依賴或不依賴于鐵離子，一般可通過以下幾種途徑引起腎臟損傷：（1）增加外周血管阻力：由于肌肉損傷后液體損耗和轉移，使得機體血容量不足而引起血管收縮，GFR降低，導致腎小管缺血性損害。（2）管型形成：遠端小管內色素管型形成，腎小管發生堵塞。（3）Mb的直接腎毒性：Mb主要參與催化氧化應激，Mb經腎小球濾過后入近端小管，在酸性條件下被溶酶體吞噬并分解為球蛋白和高鐵血紅素。高鐵血紅素被轉運出小管上皮細胞，消耗ATP。腎小管細胞因腎臟缺血、缺氧和ATP含量急劇下降而受損[32]。新近研究發現，Mb可引起氧化應激，造成NO生成增加，繼而導致腎臟線粒體功能損傷。Mb不能通過普通透析膜，但可以通過血液濾過清除，采用連續性靜-靜脈血液濾過方法治療橫紋肌溶解綜合征合并腎功能衰竭日益受到臨床關注[33]。因此，Mb濃度對判斷多發傷患者傷后早期發生ARF也具有較高的價值。此外，燒傷患者Mb、CK、CRP、IL-6等血清學指標的動態變化與患者病情嚴重程度、變化趨勢及預后情況具有明顯的相關性，Mb對患者MODS的早期診斷具有臨床意義[34]。

3 小結

Mb是一種主要存在于肌肉細胞中，具有傳遞和儲氧功能的蛋白質，可在肌肉組織受到損傷時漏出并釋放至血液中。創傷、擠壓傷可直接損傷肌細胞膜，高熱、血管閉塞、休克以及各種原因所致的肌細胞缺血、缺氧可使肌細胞ATP耗竭，低鉀、低鈉等電解質紊亂可影響肌細胞Na+-K+泵的功能[35]，以上因素均可引起細胞和體液免疫系統過度活化，促使機體產生可溶性炎癥介質參與病理生理過程，表現為Mb水平升高，電解質紊亂加重等臨床癥狀[36]，可導致AKI，嚴重者可出現昏迷、MODS、急性呼吸窘迫綜合征、DIC等，甚至危及生命。Mb導致腎臟損傷的主要機制為肌紅蛋白對腎小管的直接毒性、大量蛋白復合物形成管型沉積以及血管收縮致腎內血流灌注不足[37]。治療原則為充分補液、堿化尿液、糾正水電解質紊亂及CRRT等，有效清除炎癥因子，降低Mb水平以及穩定機體內環境是此類患者治療的關鍵環節[38]。血清Mb對于診斷和預測相關疾病嚴重程度，評價其治療效果具有重要臨床價值。