益氣化瘀解毒方加減聯合索拉非尼治療原發性肝癌療效研究*

張 振，郜文輝，王亞琪1，，李克雄，曾普華

1.湖南省中醫藥研究院中醫腫瘤研究所(長沙 410006);2.湖南中醫藥大學中醫學院(長沙 410007); 3.抗腫瘤中藥創制技術湖南省工程研究中心(長沙410006)

原發性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，包括肝細胞癌、肝內膽管細胞癌及混合型肝癌三種類型。根據2018年《腫瘤登記年報》的統計，原發性肝癌發病率在惡性腫瘤中占第六位，死亡率占第四位，我國肝癌死亡人數占一半以上，嚴重威脅我國公民健康[1]。目前手術、局部消融及動脈灌注化療栓塞術仍然是治療肝癌的主要方法。然而，術后多數患者會出現復發轉移。盡管化療能延長部分患者的生命，但是，化療的同時會帶來肝功能損傷，出現胃腸道反應，骨髓抑制等不良反應，這些限制了西醫在肝癌治療方面的應用。近年來隨著科學技術的進步，肝癌的治從單一治療方式逐漸發展為多學科、多方法的綜合治療。中醫藥資源豐富，是治療原發性肝癌治療的重要手段之一。中醫藥治療癌的歷史，可以追溯到宋代，《衛濟寶書》中有詳細的關于癌的概念、病因病機、治則治法及預后的描述。近年來隨著分子生物技術的介入，中醫藥在治療腫瘤方面也有了一定的進展。已有研究表明，中藥在抑制血管新生、抗凋亡、調節免疫及改善生活質量等方面，發揮重要的作用。“益氣化瘀解毒”是全國名老中醫潘敏求教授在其多年臨床經驗的基礎上提出的治療原發性肝癌的主要治法，中藥復方益氣化瘀解毒方是切合肝癌中醫病機的主要方劑。為了進一步證實中醫藥在治療肝癌方面的應用價值，我們研究比較了益氣化瘀解毒方聯合索拉非尼與單用索拉非尼的臨床療效。

資料與方法

1 一般資料 收集2011年1月1日至2017年6月31日，就診于湖南省中醫藥研究院附屬醫院腫瘤診療中心原發性肝癌且服用甲苯磺酸索拉非尼的患者，總計病例數為56例。對照組：男性18例，女性10例；年齡為(56.68±6.56)歲；有慢性乙型病毒性肝炎病史患者23例；肝內轉移患者20例，淋巴結轉移患者10例，侵犯肝被膜患者2例，單個腫塊數目10例，2-3個腫塊患者4例，大于3個腫塊患者14例；Child A分級16例，Child B分級12例。聯合組：男性20例，女性8例；患者年齡為(55.93±7.03)歲；慢性乙型病毒性肝炎病史患者22例；肝內轉移患者23例；淋巴結轉移患者13例；侵犯肝被膜患者4例；單個腫塊數目12例，2-3個腫塊患者5例，大于3個腫塊患者11例；Child A分級14例，Child B分級14例。

進入研究的所有患者均經過病理學檢查或臨床診斷確診為原發性肝癌；中醫診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》；肝癌生活質量評分參照《肝癌生活質量評估量表》(QOL-LC V2.0萬崇華編制)。納入標準：年齡≥18歲；符合《原發性肝癌診療規范(2017版)》；肝功能分級ChildA級或B級；巴塞羅那分期為中、晚期。排除標準：有嚴重的肝、腎、心功能損害；生存期≤3個月；合并其他腫瘤病史，處于妊娠狀態，診斷為繼發性肝癌；有難治性腹水或者肝性腦病，肝內膽管細胞癌或混合型肝癌。

2 治療方法 對照組：甲苯磺酸索拉非尼治療；聯合組：在甲苯磺酸索拉非尼治療基礎上輔以中藥治療。甲苯磺酸索拉非尼治療(生產批號：700632，規格：200 mg/片，60片/盒)：400 mg/次，2次/d，直至患者出現III度、IV度不良反應或者死亡。中醫治療：益氣化瘀解毒方(來源于湖南省中醫藥研究院附屬醫院藥房)：人參、白術、茯苓、莪術、半枝蓮各15 g，黃芪30 g，土鱉蟲、重樓、壁虎各10 g，鱉甲 6 g，全蝎 5 g，在此基礎上，根據患者個人臨床癥狀進行中醫辨證加減，食欲不振者，加陳皮、雞內金、山楂等，脅肋部疼痛者加郁金、玄胡等，腹脹者加枳實、厚樸、木香等，服用方法：每日1劑，分兩次服。

3 療效評價標準 對于進入研究的所有病例進行隨訪，隨訪方式包括電話隨訪，住院復查以及門診復查。無進展生存時間(Progress free survival，PFS)：從入組開始到腫瘤發生(任何方面)進展或(進展前)死亡之間的時間，并詳細記錄以下內容：患者復發轉移時間或死亡時間；患者治療前及治療后半年時生活質量評分；患者治療過程中出現的不良反應。

結 果

1 兩組患者累及生存時間比較 6個月、1年生存率及兩年生存率。在隨訪期間內，對照組半年、1年及2年生存率分別是78.6%、60.7%、14.3%，聯合組半年、1年及2年生存率分別是96.4%、85.7%、39.3%，3個時間段生存率比較，差異均具有統計學意義(P<0.05)。

2 兩組患者PFS比較 患者兩組FFS比較，對照組(4.55±0.41)個月，聯合組(6.99±0.60)個月，差異具有統計學意義(P<0.05)。

3 兩組患者生存質量改善情況 治療前，對照組生存治療質量評分為(128.96±32.95)分，聯合組為(127.67±25.12)分，兩組質量評分無統計學意義(P>0.05)。治療后對照組生存治療質量評分為(114.35±29.55)分，聯合組為(91.28±19.90)分，兩組質量評分具有統計學意義(P<0.05)。

4 兩組患者在治療過程中出現的不良反應情況比較 兩組患者均存在不同程度的不良反應，但都集中在I度到II度，無骨髓抑制及心臟毒性出現。其中對照組出現手足綜合征3例，胃腸道反應2例，乏力2例，不良反應率為25.00%。聯合組出現皮膚手足綜合征2例，胃腸道反應1例，乏力3例，不良反應率為21.43%，兩組不良反應率比較無明顯統計學意義(P>0.05)。

討 論

原發性肝癌初期癥狀隱匿，大多數患者就診時已為中晚期。且原發性肝癌惡性程度高，發展速度快，生存時間短。而我國肝癌患者發病率約占世界肝癌患者的51%[2]。盡管肝癌患者最佳治療方式仍為手術，但大部分患者發現時已失去手術機會。傳統放化療毒副作用較大，多數患者不能耐受，且治療效果不佳。索拉非尼的出現為人們帶來了新的希望，其主要通過阻斷Raf/MEK/ERK信號傳導通路抑制腫瘤細胞增殖，抑制血管內皮生長因子(VEGFR)及血小板源性生長因子(PDGFR)，阻斷血管新生，從而發揮雙重抗腫瘤作用。多數患者在索拉非尼治療期間會出現腫瘤耐藥等問題，因而并未從中獲得理想的效果。近年來，隨著人們對中醫藥研究的深入，中醫藥在治療腫瘤方面取得了令人矚目的成績，尤其是中藥復方，已應用于多種腫瘤，如肺癌、肝癌、乳腺癌等的治療[3-5]。

肝癌屬中醫學中“臌脹”“積聚”“黃疸”等范疇。多數醫家認為，人體正氣虧虛是腫瘤發生的根本原因。古代文獻并無“肝癌”病名的描述，但是中醫對肝部腫塊的認識及防治卻源遠流長。根據患者臨床癥狀及體征，如上腹部肝區腫塊、黃疸、水腫及腹水，全身乏力、納差消瘦等，肝癌屬中醫虛勞、肝積、肥氣、脾積、痞氣、心積、伏梁、積聚、瘤癮、黃疽、癖黃、血黃、黑疽、鼓脹、肝水、脅痛、肝脹等范疇。中醫古籍中論述肝癌相關病癥的病因病機很多，歷代醫家各有側重。目前，多數醫家認為，人體正氣虧虛是腫瘤發生的根本原因。人體正氣虧虛，會導致各種病理因素，如氣滯、痰濕、瘀血等病理物質的產生。這些病理因素相互膠著黏滯，發為“癌毒”，形成肝癌。全國名老中醫潘敏求結合其多年臨床經驗，將肝癌的病因病機總結為“虛”“毒”“瘀”：肝癌患者常見脘腹脹滿、神疲乏力、消瘦、納呆、大便溏結等為“脾虛”之癥；肝癌病情復雜、發展變化快、預后差、常合并肝炎、肝硬化等病史，同時多種病理因素夾雜，這些都屬于中醫“毒”或“癌毒”的范疇。肝癌為有形之積，上腹腫塊、肝區固定疼痛是“瘀”的客觀表現。癌乃“因虛致癌”，先有正氣不足，而后受外來“邪毒”侵襲，導致毒瘀互結而成，癌變進一步發展使正氣更虛，從而又表現出“因癌致虛”的現象，血瘀、邪毒、正氣虛三者始終并存，互為因果，惡性循環，貫穿于肝癌整個病程，并指導肝癌的臨床治療。潘老在此基礎上提出“健脾理氣，化瘀軟堅，清熱解毒”為治療肝癌之基本法則，并擬定益氣化瘀解毒方為治療肝癌的基礎方[6-9]。此方由人參、黃芪、白術、茯苓、莪術、鱉甲、半枝蓮、重樓、白花蛇舌草、全蝎、壁虎等組成，方中重用人參、黃芪、白術、茯苓取其健脾益氣，利水化濕之效，并兼有扶正固表之功，以莪術、鱉甲等化瘀軟堅，消腫止痛，半枝蓮、重樓、蛇舌草等清熱解毒，全蝎、壁虎以毒攻毒，共奏益氣化瘀解毒之效。前期的相關研究發現益氣化瘀解毒方能明顯抑制肝癌裸鼠移植瘤MVD、HIF-1α、VEGF、KDR的表達，發揮抗腫瘤及抗血管新生的作用[10]。

本研究結果顯示，盡管益氣化瘀解毒方加減未能減輕索拉非尼毒副作用，但益氣化瘀解毒方聯合索拉非尼能延長患者半年、1年及兩年生存率，同時能延長患者疾病進展生存時間，改善患者生活質量。