益氣化瘀解毒方加減聯(lián)合索拉非尼治療原發(fā)性肝癌療效研究*

張 振，郜文輝，王亞琪1，，李克雄，曾普華

1.湖南省中醫(yī)藥研究院中醫(yī)腫瘤研究所(長(zhǎng)沙 410006);2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院(長(zhǎng)沙 410007); 3.抗腫瘤中藥創(chuàng)制技術(shù)湖南省工程研究中心(長(zhǎng)沙410006)

原發(fā)性肝癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，包括肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌及混合型肝癌三種類型。根據(jù)2018年《腫瘤登記年報(bào)》的統(tǒng)計(jì)，原發(fā)性肝癌發(fā)病率在惡性腫瘤中占第六位，死亡率占第四位，我國(guó)肝癌死亡人數(shù)占一半以上，嚴(yán)重威脅我國(guó)公民健康[1]。目前手術(shù)、局部消融及動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)仍然是治療肝癌的主要方法。然而，術(shù)后多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。盡管化療能延長(zhǎng)部分患者的生命，但是，化療的同時(shí)會(huì)帶來(lái)肝功能損傷，出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，骨髓抑制等不良反應(yīng)，這些限制了西醫(yī)在肝癌治療方面的應(yīng)用。近年來(lái)隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，肝癌的治從單一治療方式逐漸發(fā)展為多學(xué)科、多方法的綜合治療。中醫(yī)藥資源豐富，是治療原發(fā)性肝癌治療的重要手段之一。中醫(yī)藥治療癌的歷史，可以追溯到宋代，《衛(wèi)濟(jì)寶書》中有詳細(xì)的關(guān)于癌的概念、病因病機(jī)、治則治法及預(yù)后的描述。近年來(lái)隨著分子生物技術(shù)的介入，中醫(yī)藥在治療腫瘤方面也有了一定的進(jìn)展。已有研究表明，中藥在抑制血管新生、抗凋亡、調(diào)節(jié)免疫及改善生活質(zhì)量等方面，發(fā)揮重要的作用。“益氣化瘀解毒”是全國(guó)名老中醫(yī)潘敏求教授在其多年臨床經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上提出的治療原發(fā)性肝癌的主要治法，中藥復(fù)方益氣化瘀解毒方是切合肝癌中醫(yī)病機(jī)的主要方劑。為了進(jìn)一步證實(shí)中醫(yī)藥在治療肝癌方面的應(yīng)用價(jià)值，我們研究比較了益氣化瘀解毒方聯(lián)合索拉非尼與單用索拉非尼的臨床療效。

資料與方法

1 一般資料 收集2011年1月1日至2017年6月31日，就診于湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院腫瘤診療中心原發(fā)性肝癌且服用甲苯磺酸索拉非尼的患者，總計(jì)病例數(shù)為56例。對(duì)照組：男性18例，女性10例；年齡為(56.68±6.56)歲；有慢性乙型病毒性肝炎病史患者23例；肝內(nèi)轉(zhuǎn)移患者20例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者10例，侵犯肝被膜患者2例，單個(gè)腫塊數(shù)目10例，2-3個(gè)腫塊患者4例，大于3個(gè)腫塊患者14例；Child A分級(jí)16例，Child B分級(jí)12例。聯(lián)合組：男性20例，女性8例；患者年齡為(55.93±7.03)歲；慢性乙型病毒性肝炎病史患者22例；肝內(nèi)轉(zhuǎn)移患者23例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者13例；侵犯肝被膜患者4例；單個(gè)腫塊數(shù)目12例，2-3個(gè)腫塊患者5例，大于3個(gè)腫塊患者11例；Child A分級(jí)14例，Child B分級(jí)14例。

進(jìn)入研究的所有患者均經(jīng)過(guò)病理學(xué)檢查或臨床診斷確診為原發(fā)性肝癌；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》；肝癌生活質(zhì)量評(píng)分參照《肝癌生活質(zhì)量評(píng)估量表》(QOL-LC V2.0萬(wàn)崇華編制)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017版)》；肝功能分級(jí)ChildA級(jí)或B級(jí)；巴塞羅那分期為中、晚期。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重的肝、腎、心功能損害；生存期≤3個(gè)月；合并其他腫瘤病史，處于妊娠狀態(tài)，診斷為繼發(fā)性肝癌；有難治性腹水或者肝性腦病，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌或混合型肝癌。

2 治療方法 對(duì)照組：甲苯磺酸索拉非尼治療；聯(lián)合組：在甲苯磺酸索拉非尼治療基礎(chǔ)上輔以中藥治療。甲苯磺酸索拉非尼治療(生產(chǎn)批號(hào)：700632，規(guī)格：200 mg/片，60片/盒)：400 mg/次，2次/d，直至患者出現(xiàn)III度、IV度不良反應(yīng)或者死亡。中醫(yī)治療：益氣化瘀解毒方(來(lái)源于湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院藥房)：人參、白術(shù)、茯苓、莪術(shù)、半枝蓮各15 g，黃芪30 g，土鱉蟲、重樓、壁虎各10 g，鱉甲 6 g，全蝎 5 g，在此基礎(chǔ)上，根據(jù)患者個(gè)人臨床癥狀進(jìn)行中醫(yī)辨證加減，食欲不振者，加陳皮、雞內(nèi)金、山楂等，脅肋部疼痛者加郁金、玄胡等，腹脹者加枳實(shí)、厚樸、木香等，服用方法：每日1劑，分兩次服。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)于進(jìn)入研究的所有病例進(jìn)行隨訪，隨訪方式包括電話隨訪，住院復(fù)查以及門診復(fù)查。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(Progress free survival，PFS)：從入組開始到腫瘤發(fā)生(任何方面)進(jìn)展或(進(jìn)展前)死亡之間的時(shí)間，并詳細(xì)記錄以下內(nèi)容：患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間或死亡時(shí)間；患者治療前及治療后半年時(shí)生活質(zhì)量評(píng)分；患者治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

結(jié) 果

1 兩組患者累及生存時(shí)間比較 6個(gè)月、1年生存率及兩年生存率。在隨訪期間內(nèi)，對(duì)照組半年、1年及2年生存率分別是78.6%、60.7%、14.3%，聯(lián)合組半年、1年及2年生存率分別是96.4%、85.7%、39.3%，3個(gè)時(shí)間段生存率比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2 兩組患者PFS比較 患者兩組FFS比較，對(duì)照組(4.55±0.41)個(gè)月，聯(lián)合組(6.99±0.60)個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 兩組患者生存質(zhì)量改善情況 治療前，對(duì)照組生存治療質(zhì)量評(píng)分為(128.96±32.95)分，聯(lián)合組為(127.67±25.12)分，兩組質(zhì)量評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后對(duì)照組生存治療質(zhì)量評(píng)分為(114.35±29.55)分，聯(lián)合組為(91.28±19.90)分，兩組質(zhì)量評(píng)分具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

4 兩組患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況比較 兩組患者均存在不同程度的不良反應(yīng)，但都集中在I度到II度，無(wú)骨髓抑制及心臟毒性出現(xiàn)。其中對(duì)照組出現(xiàn)手足綜合征3例，胃腸道反應(yīng)2例，乏力2例，不良反應(yīng)率為25.00%。聯(lián)合組出現(xiàn)皮膚手足綜合征2例，胃腸道反應(yīng)1例，乏力3例，不良反應(yīng)率為21.43%，兩組不良反應(yīng)率比較無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

原發(fā)性肝癌初期癥狀隱匿，大多數(shù)患者就診時(shí)已為中晚期。且原發(fā)性肝癌惡性程度高，發(fā)展速度快，生存時(shí)間短。而我國(guó)肝癌患者發(fā)病率約占世界肝癌患者的51%[2]。盡管肝癌患者最佳治療方式仍為手術(shù)，但大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。傳統(tǒng)放化療毒副作用較大，多數(shù)患者不能耐受，且治療效果不佳。索拉非尼的出現(xiàn)為人們帶來(lái)了新的希望，其主要通過(guò)阻斷Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGFR)及血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGFR)，阻斷血管新生，從而發(fā)揮雙重抗腫瘤作用。多數(shù)患者在索拉非尼治療期間會(huì)出現(xiàn)腫瘤耐藥等問(wèn)題，因而并未從中獲得理想的效果。近年來(lái)，隨著人們對(duì)中醫(yī)藥研究的深入，中醫(yī)藥在治療腫瘤方面取得了令人矚目的成績(jī)，尤其是中藥復(fù)方，已應(yīng)用于多種腫瘤，如肺癌、肝癌、乳腺癌等的治療[3-5]。

肝癌屬中醫(yī)學(xué)中“臌脹”“積聚”“黃疸”等范疇。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，人體正氣虧虛是腫瘤發(fā)生的根本原因。古代文獻(xiàn)并無(wú)“肝癌”病名的描述，但是中醫(yī)對(duì)肝部腫塊的認(rèn)識(shí)及防治卻源遠(yuǎn)流長(zhǎng)。根據(jù)患者臨床癥狀及體征，如上腹部肝區(qū)腫塊、黃疸、水腫及腹水，全身乏力、納差消瘦等，肝癌屬中醫(yī)虛勞、肝積、肥氣、脾積、痞氣、心積、伏梁、積聚、瘤癮、黃疽、癖黃、血黃、黑疽、鼓脹、肝水、脅痛、肝脹等范疇。中醫(yī)古籍中論述肝癌相關(guān)病癥的病因病機(jī)很多，歷代醫(yī)家各有側(cè)重。目前，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，人體正氣虧虛是腫瘤發(fā)生的根本原因。人體正氣虧虛，會(huì)導(dǎo)致各種病理因素，如氣滯、痰濕、瘀血等病理物質(zhì)的產(chǎn)生。這些病理因素相互膠著黏滯，發(fā)為“癌毒”，形成肝癌。全國(guó)名老中醫(yī)潘敏求結(jié)合其多年臨床經(jīng)驗(yàn)，將肝癌的病因病機(jī)總結(jié)為“虛”“毒”“瘀”：肝癌患者常見脘腹脹滿、神疲乏力、消瘦、納呆、大便溏結(jié)等為“脾虛”之癥；肝癌病情復(fù)雜、發(fā)展變化快、預(yù)后差、常合并肝炎、肝硬化等病史，同時(shí)多種病理因素夾雜，這些都屬于中醫(yī)“毒”或“癌毒”的范疇。肝癌為有形之積，上腹腫塊、肝區(qū)固定疼痛是“瘀”的客觀表現(xiàn)。癌乃“因虛致癌”，先有正氣不足，而后受外來(lái)“邪毒”侵襲，導(dǎo)致毒瘀互結(jié)而成，癌變進(jìn)一步發(fā)展使正氣更虛，從而又表現(xiàn)出“因癌致虛”的現(xiàn)象，血瘀、邪毒、正氣虛三者始終并存，互為因果，惡性循環(huán)，貫穿于肝癌整個(gè)病程，并指導(dǎo)肝癌的臨床治療。潘老在此基礎(chǔ)上提出“健脾理氣，化瘀軟堅(jiān)，清熱解毒”為治療肝癌之基本法則，并擬定益氣化瘀解毒方為治療肝癌的基礎(chǔ)方[6-9]。此方由人參、黃芪、白術(shù)、茯苓、莪術(shù)、鱉甲、半枝蓮、重樓、白花蛇舌草、全蝎、壁虎等組成，方中重用人參、黃芪、白術(shù)、茯苓取其健脾益氣，利水化濕之效，并兼有扶正固表之功，以莪術(shù)、鱉甲等化瘀軟堅(jiān)，消腫止痛，半枝蓮、重樓、蛇舌草等清熱解毒，全蝎、壁虎以毒攻毒，共奏益氣化瘀解毒之效。前期的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)益氣化瘀解毒方能明顯抑制肝癌裸鼠移植瘤MVD、HIF-1α、VEGF、KDR的表達(dá)，發(fā)揮抗腫瘤及抗血管新生的作用[10]。

本研究結(jié)果顯示，盡管益氣化瘀解毒方加減未能減輕索拉非尼毒副作用，但益氣化瘀解毒方聯(lián)合索拉非尼能延長(zhǎng)患者半年、1年及兩年生存率，同時(shí)能延長(zhǎng)患者疾病進(jìn)展生存時(shí)間，改善患者生活質(zhì)量。