流感病毒感染對不同人群腸道菌群的影響

李力，盧宏志，馬麗，馮莉，張紅，于營

秦皇島市第一醫(yī)院感染性疾病科，河北秦皇島 066000

流感嚴(yán)重威脅人類的生命健康，至今仍然是人類常見的致死性傳染病。流感病毒是呼吸道病毒，人類對流感病毒普遍易感，主要通過呼吸道傳播。部分流感對象會出現(xiàn)明顯的腹瀉等胃腸反應(yīng)的相關(guān)癥狀，發(fā)生率約為10%～20%，腹瀉也是流感患者死亡的主要原因只之一，死亡對象腹瀉發(fā)生率約為20%～30%[1]。另有報道顯示，兒童流感更容易出現(xiàn)腹瀉癥狀。腸道菌群與腸道免疫功能關(guān)系密切，腸道菌群紊亂的對象容易出現(xiàn)免疫受損、慢性腸道炎癥，增加易感性[2]。理論上，流感病毒感染與腸道菌群紊亂互為因果，該文嘗試就流感病毒感染對不同人群腸道菌群的影響的研究進展進行概述，現(xiàn)報道如下。

1 腸道菌群紊亂會增加流感病毒易感性、提高重癥肺炎發(fā)生風(fēng)險

腸道菌群紊亂，會使機體適應(yīng)性免疫、固有免疫受損，降低機體對流感病毒清除作用。另有研究顯示[3]，腸道菌群會抑制炎癥細(xì)胞地激活、影響呼吸道抗病毒能力。小兒的腸道菌群不同于成人，還未形成成熟的腸道菌群定植，容易因免疫等因素出現(xiàn)腸道菌群紊亂，這可能是兒童容易受到流感病毒危害的原因之一。動物研究顯示，腸道菌群紊亂會增加重癥感染發(fā)生風(fēng)險，腸道厭氧菌失調(diào)加重流感病毒感染小鼠肺部免疫病理損傷，這可能與腸道菌群紊亂引起的血液中的炎性因子水平增加有關(guān)[4]。炎癥因子會參與免疫損害，加重流感病毒對組織的損害。從這一角度來看，盲目地應(yīng)用抗生素，可能會引起腸道菌群紊亂，不利于肺炎地康復(fù)，理論上選擇靜脈用藥可能更為理想，需要口服用藥的對象，也需要考慮藥物對腸道菌群的影響，如甲硝唑?qū)δc道厭氧菌的影響較大，極易引起菌群紊亂，應(yīng)避免濫用[5]。

2 流感病毒對腸道菌群的影響

2.1 流感病毒對小兒的腸道菌群影響

兒童的腸道菌群與成人基本一致，但是穩(wěn)定性較差，類桿菌、消化球菌和雙歧桿菌占據(jù)最大的比例，其中雙歧桿菌發(fā)揮重要的作用，其能夠促進兒童生長發(fā)育，刺激營養(yǎng)吸收、提高免疫力，這與兒童正處于生長發(fā)育旺盛期有關(guān)[6]。但小兒的胃腸道屏障功能并不穩(wěn)定，生物代謝速度快，容易受到病毒感染的影響。

在感染情況下，機體能量消耗速度快，腸道可能因此缺氧缺血表現(xiàn)愛你，腸道黏膜上皮細(xì)胞功能受損，與上皮細(xì)胞腸道細(xì)菌緊密連接被打破，無法發(fā)揮患者腸道黏膜阻擋致病菌作用[7]。流感病毒還可能通過腸道直接入侵胃腸道，競爭性抑制微腸道益生菌的生長繁殖，從而抑制益生菌發(fā)揮作用，增加致病菌生長風(fēng)險形成惡性循環(huán)[8]。流感病毒感染會影響兒童的免疫功能，兒童感染后更容易出現(xiàn)免疫功能紊亂，而腸道黏膜是免疫系統(tǒng)之間和機體外環(huán)境的主要界面，腸黏膜每日接觸大量的抗原。流感病毒引起的免疫功能紊亂，會損害腸道黏膜的功能，增加細(xì)菌在腸道中定植，腸道淋巴組織改變。流感病毒感染，會間接影響兒童的食欲，兒科感冒對象的屬于明顯減少，進食的減少會減少腸道蠕動，進而影響胃腸道黏膜屏障功能，增加腸道菌群紊亂風(fēng)險[9]。

流感病毒感染，還容易影響植物神經(jīng)、內(nèi)分泌功能紊亂，引起胃腸道動力激素分泌紊亂，進一步導(dǎo)致胃腸運動減慢。胃腸道運動減弱，會削弱腸道的機械屏障，增加內(nèi)容物瘀滯、細(xì)菌在胃腸道黏膜上定植以及黏附的風(fēng)險[10]。胃腸道運動減少，胃腸道分泌的胃酸、膽汁、消化酶等化學(xué)物質(zhì)也會明顯減少，化學(xué)屏障功能受損，如胃酸能夠殺滅胃腸道細(xì)菌，膽汁能夠與內(nèi)毒素結(jié)合，降解內(nèi)毒素分子，黏膜可以潤滑腸黏膜，保護腸道免受機械、化學(xué)損傷[4]。感染會導(dǎo)致胃腸道動力激素分泌紊亂，從而影響激素的維持胃腸道菌群穩(wěn)定中的價值。

流感病毒還可能會導(dǎo)致機體處于慢性炎癥狀態(tài)，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)。大量的自由基產(chǎn)生會氧化腸道組織中的游離的羧基，導(dǎo)致 ATR 含量迅速下降，Na＋-K＋-ATPase、Ca2＋-ATPase活性下降，引起運動性腸道功能紊亂，進而影響腸道菌群[11]。流感病毒感染還容易使患病小兒處于應(yīng)激狀態(tài)，會使機體內(nèi)臟產(chǎn)熱、缺血，腸道上皮間連接蛋白受損，腸腔內(nèi)毒素入血，從而產(chǎn)生一系列的免疫應(yīng)答，引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)，干擾上皮屏障功能，加重腸道炎癥[12]。各種炎癥因子會進一步損傷腸黏膜屏障功能，提高腸黏膜通透性，進而影響腸道菌群穩(wěn)定狀態(tài)。這也是重癥肺炎容易伴有腸道菌群紊亂的重要原因之一[13]。

2.2 流感病毒對中青年人的腸道菌群影響

中青年人的腸道結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，同時也非常穩(wěn)定，腸道菌群非常的穩(wěn)定，且這種穩(wěn)定可持續(xù)很多年，來源于硬壁菌門、擬桿菌門的已知的優(yōu)勢菌屬構(gòu)成腸道菌群。中青年人因機體抵御感染、清除病原體的能力更強，除重癥的對象，普通中青年人感染流感病毒，腸道菌群非常穩(wěn)定，出現(xiàn)紊亂的風(fēng)險較低[14]。

2.3 流感病毒對老年人的腸道菌群影響

老年腸屏障功能的減弱、胃酸分泌的減少及自身免疫功能的下降，腸道內(nèi)整體菌群的數(shù)量會降，擬桿菌、乳桿菌或雙歧桿菌數(shù)量的減少，可分解纖維素的瘤胃球菌屬幾乎消失，鏈球菌、腸桿菌、葡萄球茵等腐敗菌數(shù)量明顯增加[15]。在感染流感病毒后，受到機體炎癥反應(yīng)、應(yīng)激、腸道蠕動減弱等病理因素作用，腸道菌群更容易出現(xiàn)紊亂，腐敗菌占比會顯著上升，雙歧桿菌進一步減少，這也是老年人感染流感病毒后容易出現(xiàn)便秘等癥狀的重要原因之一[16]。

2.4 流感病毒對特殊病理狀態(tài)人群腸道菌群影響

腸道菌群影響因素較多，特殊病理狀態(tài)下，會出現(xiàn)顯著的改變，肝硬化、急性膽囊炎、糖尿病、尿毒癥等疾病對腸道菌群都會產(chǎn)生顯著影響，同時腸道菌群紊亂也會提高原發(fā)疾病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險[17]。如有報道顯示大腸桿菌可降低上皮細(xì)胞間E-鈣粘蛋白和ZO-1表達(dá)，降低細(xì)胞間粘結(jié)力，破壞上皮屏障的完整性，菌群紊亂會影響倡導(dǎo)免疫環(huán)境，導(dǎo)致IgA雙體和組配的sIgA能力下降，B淋巴細(xì)胞分泌免疫球蛋白減少，增加細(xì)胞、毒素的易位[18-19]。長期腸道菌群紊亂，會出現(xiàn)毒素累積，引起腸道黏膜酸中毒、ATP消耗增加，產(chǎn)生過量的自由基，引起腸道黏膜層損失、肌層萎縮，造成運動性腸道功能紊亂。腸道微生態(tài)環(huán)境改變相關(guān)腸道上皮間連接蛋白受損、腸腔內(nèi)毒素入血，會引起免疫應(yīng)答，增加細(xì)胞凋亡，削弱腸黏膜屏障功能[20]。以肝硬化為例，腸道菌群紊亂可能會導(dǎo)致肝臟損傷、肝功能障礙加重,從而產(chǎn)生惡性循環(huán)，同時內(nèi)毒素數(shù)量增加,細(xì)菌及內(nèi)毒素易位,最終引發(fā)腸源性內(nèi)毒素血癥,內(nèi)毒素?fù)p害肝細(xì)胞以及干擾肝臟排泄功能,從而引發(fā)肝臟損傷，肝臟病變惡化程度加快，一旦累及的毒素超過肝臟的代謝能力,便可能引起腸源性感染,誘導(dǎo)肝病并發(fā)癥。大量meta分析顯示，人為的補充微生態(tài)制劑治療肝硬化、功能性腹瀉、便秘、病毒性腸炎的療效肯定，都可以增進療效。益生菌可以補充腸道益生菌的含量，使益生菌產(chǎn)生數(shù)量優(yōu)勢，發(fā)揮生物學(xué)作用，有助于維持腸道黏膜屏障功能。從疾病管理的角度來看，肝硬化等特殊病理狀態(tài)的對象，需要積極預(yù)防流感病毒感染，以維持穩(wěn)定的腸道微生態(tài)環(huán)境，避免腸道菌群紊亂，加重病情[21]。理論性一次流感可能導(dǎo)致終身疾病控制成果付諸東流。仍然以肝硬化為例，流感病毒感染誘發(fā)的腸道菌群紊亂，會造成肝損傷、誘發(fā)病毒肝炎活動。

總而言之，特殊病理狀態(tài)人群普遍存在腸道菌群紊亂，腸道菌群紊亂反過來會提高原發(fā)疾病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。流感病毒感染會加重腸道菌群紊亂，不利于原發(fā)疾病的控制，出現(xiàn)腹瀉等伴隨癥狀的風(fēng)險更高。

3 流感病毒感染患者腸道菌群檢測的臨床意義

前文系統(tǒng)性的概述了流感病毒感染對不同人群腸道菌群的影響，其中小兒、特殊病理狀態(tài)人群感染流感病毒容易誘發(fā)或加重腸道菌群紊亂，腸道菌群紊亂反過來又會影響流感病毒感染、原發(fā)疾病，增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，人為的補充雙歧桿菌可以使患者獲益。因此開展腸道菌群檢測，一定程度上可以反映流感病毒感染疾病嚴(yán)重程度，指導(dǎo)強化治療地開展，可作為微生態(tài)制劑治療的依據(jù)。對于特殊病理狀態(tài)對象，進行腸道菌群檢測，可作為原發(fā)病的二級管理依據(jù)，若腸道菌群紊亂，則需要加強原發(fā)病的管理。調(diào)節(jié)胃腸道菌群是否能夠預(yù)防流感病毒感染有待商榷，從效價的角度來看，主動補充微生態(tài)制劑調(diào)節(jié)腸道菌群，效價比并不好，存在藥物濫用風(fēng)險。對于重癥感染的對象，進行菌群檢測，指導(dǎo)抗生素的選擇，對于感染的控制也有重要意義。

4 小結(jié)

流感病毒感染與腸道菌群紊亂可互為因果，腸道菌群紊亂會增加流感病毒易感性，腸道菌群紊亂反過來又會影響流感病毒感染、原發(fā)疾病，增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。