格拉司瓊治療術后惡心嘔吐的藥代動力學、臨床療效及遺傳藥理學研究進展

李玲子，宋春雨，林 雪

0 引言

選擇性5-羥色胺或5-羥色胺3型(5-HT3)受體拮抗劑在預防和治療術后惡心和嘔吐(PONV)中具有明確的作用。與傳統的止吐劑相比，它們具有更高的功效以及更好的安全性和不良反應[1]。格拉司瓊是一種高選擇性5-HT3受體拮抗劑，其抗嘔吐機制是高度選擇性地阻斷腹部迷走神經末梢神經元，以及第4腦室化學催吐感受區和腸黏膜腸嗜鉻細胞上的5-HT3受體[1-2]。格拉司瓊在預防和治療術后惡心嘔吐方面具有良好效果，與傳統止吐藥如甲氧氯普胺相比，其療效更好，安全性更高，且不良反應更少[2]。

臨床上應用格拉司瓊治療PONV時，不同個體對其反應不同，治療效果有明顯差異。經過相關研究證實，這可能與格拉司瓊在不同個體中藥物代謝的差異和相關酶的遺傳多態性有關[3]。細胞色素P450單加氧酶系統(Cytochrome P450，CYP)和藥物轉運蛋白三磷酸腺苷結合盒B型亞族1 (ATP-bingding cassette subfamily B member 1，ABCB1)的遺傳多態性是格拉司瓊藥效產生個體差異的部分原因，這些因素影響了格拉司瓊的起效時間和臨床療效[3-4]。

1 藥效學

也有研究提出格拉司瓊可以直接作用于腸嗜鉻細胞瘤，其可以減少豚鼠的離體小腸內的內源性5-HT[7]。用順鉑誘導雪貂的離體回腸釋放5-HT時，格拉司瓊也可以抑制5-HT的釋放。但在人類中未觀察到類似的效應，在人體內其可能只參與阻斷5-HT3受體介導的迷走神經傳導[8]。

2 藥代動力學

不管施用的制劑或研究人群如何，所有研究都顯示格拉司瓊的藥代動力學參數具有很大的個體差異。健康志愿者在靜脈注射格拉司瓊后，血藥濃度呈多階段形式降低，而幾個小時后，血藥濃度成對數線性下降。格拉司瓊血藥濃度最初迅速下降，意味著機體組織廣泛攝取格拉司瓊，這也表明格拉司瓊有相當高的表觀分布容積，大約為2.4～3.5 L/kg。藥物清除基本不經過腎臟，清除速度大約為37～49.9 L/h[約0.6 L/(kg·h)]。有將近12%的藥物以原型經尿液排出體外[8]。

格拉司瓊的半衰期為4.2～6.1 h。老年患者(年齡>65歲)格拉司瓊的組織間分布容積更大(3～4 L/kg)，可能與老年人體脂含量更高有關。老年人的格拉司瓊總血漿清除率比正常成人低45%，這與年齡增長導致的氧化代謝能力降低有關。而老年人的格拉司瓊消除半衰期大約是7.7 h。給老年組志愿者(年齡>65歲)靜脈注射40 μg/kg格拉司瓊，其血漿濃度時間曲線下面積(Area under the curve，AUC)為(115±52.2)ng/(ml·h)，而年輕組為(89.7±58.8)ng/(ml·h)[9]。接受化療的成年患者格拉司瓊的清除率要比健康成年人低[0.376 L/(kg·h)]，這導致接受化療患者的格拉司瓊終止相半衰期更長(9～12 h)[10-11]。

在評估藥代動力學和藥效學的研究中，格拉司瓊藥效學與其峰值血漿藥物濃度之間沒有必然聯系。盡管對治療有反應的患者有更高的AUC值，但是其差異不具有統計學意義，并且在對有反應的患者進行研究時，沒有發現能使藥物發揮鎮吐作用的具體血藥濃度閾值[12-14]。

目前，有關格拉司瓊在健康兒童體內的藥代動力學研究尚未見文獻報道。兒科癌癥患者的格拉司瓊藥代動力學數據很少，并且在受試者之間存在顯著變異性。在一項研究中，給予7例患兒1 mg的格拉司瓊來治療化療后惡心嘔吐(Chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)，其最大血藥濃度(Cmax)、消除半衰期、AUC、藥物分布容積(Volume of distribution，Vd)和清除率(Clearance，CL)范圍分別為31.8～104.2 mg/L、7.8～66.8 h、315.4～1 006.1 mg/(L·h)、1.01～7.66 L、0.051～0.253 L/(kg·h)[15]。

另一項針對癌癥患兒的研究中發現，格拉司瓊的容量分布和總血漿清除率的變化，主要與患兒的年齡相關[16]。單次給予40 μg/kg格拉司瓊，其中，2～6歲組患兒血漿CL是(0.193±0.146)L/(kg·h)，而7～11歲和12～16歲組分別是(0.352±0.341)、(0.360±0.271)L/(kg·h)。患兒的Vd同樣也隨年齡增長而增加[2～6歲組為19.8 L，而7～11歲組和12～16歲組分別是60.8、71.3 L。在標準化體重后，年齡與Vd和CL不再有顯著關聯。在3個年齡組中，沒有發現最大血漿藥物濃度(42.2～59.5 ng/ml)和半衰期(5.82～8.92 h)的差異。更重要的是，在對格拉司瓊無反應組中，療效不理想與Cmax或AUC之間沒有統計學意義上的相關性[17]。

最近研究表明，受體拮抗劑的藥理作用是否能發揮效力，與其對目標受體的占有率有關，而5-HT3受體拮抗劑在其與5-HT3受體結合率達到67%～97%時才能顯現出來[18]。

用藥方式也會影響格拉司瓊的起效和代謝。口服給藥后，格拉司瓊可完全吸收，但由于首過效應，其生物利用率約為60%。在服藥1 h后血漿中可檢測到格拉司瓊，在給藥2 h后格拉司瓊達到最大平均濃度，口服等不同的用藥方式使藥物的治療效果產生很大差異。

此外，健康志愿者是否吸煙這一因素也會影響格拉司瓊的臨床療效[19]。

研究顯示，接近12%的格拉司瓊以原型從尿液排出，而其余的在肝臟中代謝成7-羥基和9-去甲基格拉司瓊。7-羥化代謝是格拉司瓊的主要代謝途徑，9-去甲基化代謝則是次要代謝途徑。參與代謝的酶主要是CYP3A，其中CYP3A4主要參與代謝產生9-去甲基格拉司瓊，而CYP3A5可能促使格拉司瓊經代謝轉化為7-羥基格拉司瓊。縱觀所有格拉司瓊的藥代動力學研究可以發現，格拉司瓊清除率具有很大變異性，這可能與CYP3A5的遺傳多樣性有關[20-21]。此外，Nakamura等[22]研究表明，CYP1A1也參與了格拉司瓊的代謝。

格拉司瓊主要經肝臟代謝，所以是否能對肝功能不良患者使用格拉司瓊，成為了一個問題。在一項比較格拉司瓊藥代動力學、療效和耐受性的研究中，給予受試者40 μg/kg格拉司瓊后，肝癌患者的藥物清除率或藥效與正常人無明顯差異[23]。因此，對肝功能不全的患者不需要調整藥物劑量。同樣，給予腎功不全患者40 μg/kg的格拉司瓊，因為藥物經腎排出的量很少，格拉司瓊藥物清除率也沒有明顯變化，故不需要對嚴重腎功不全患者進行藥物劑量的調整。

3 藥物基因組學

格拉司瓊主要由CYP3A酶族尤其是CYP3A4代謝，因此其藥效不受遺傳多態性影響。然而在一項針對馬來西亞人群的研究中，與馬來人或印度裔女性相比，格拉司瓊在華裔患乳腺癌女性中療效甚微。這一結果被歸因于馬來西亞種族的遺傳多態性，但是應該注意的是，該實驗并未對受試者進行基因分型，而之所以得出上述結論，也是基于之前有關CYP3A基因多態性的研究所做出的推測[24]。一項對孕婦的研究認為，CYP3A5和CYP1A1的基因多樣性是使格拉司瓊的清除率和藥效產生個體差異的原因。當然，這一結果也要謹慎解讀，因為這個實驗的受試人群只有16人。目前，細胞色素P450基因型多樣性對格拉司瓊代謝的影響仍需進一步研究[25]。

最近，ABCB1藥物轉運蛋白的遺傳多態性對5-HT3受體拮抗劑藥效的影響備受關注。這種三磷酸腺苷結合盒亞族B成員1(ABCB1)(也稱為P-糖蛋白或MDR-1)是許多組織中的跨膜外排泵，在參與藥物吸收和消除的器官中表達，并且可以影響藥物透過血腦屏障。ABCB1轉運蛋白可與多種底物結合，并參與這些底物的轉運，而5-HT3受體拮抗劑是與之結合的底物之一。近期，更多研究開始關注ABCB1藥物載體的基因多樣性對5-HT3受體拮抗劑的影響。目前已經證實，ABCB1轉運蛋白基因第3435位的單核苷酸多態性會影響5-HT3受體拮抗劑的止吐效果。

針對ABCB1 3435位基因多態性的一項研究表示，對接受化療的癌癥患者預防性給予格拉司瓊、昂丹司瓊或者托烷司瓊，檢測患者惡心嘔吐的發生率以及對止吐藥的需求時發現，與攜帶ABCB1 3435C等位基因雜合或純合的個體相比，攜帶ABCB1 3435T等位純合基因的患者對止吐治療的反應更好。這種差異在格拉司瓊治療組中具有統計學意義。由此可推斷，具有TT基因型的患者可能在腦中累積更高濃度的5-HT3受體拮抗劑，并且由于ABCB1轉運蛋白的活性增強，使得格拉司瓊的濃度升高，從而可以更好地發揮藥物作用，治療惡心嘔吐。目前沒有研究發現ABCB1 3435C-T單核苷酸多態性的臨床意義[26-27]。

4 安全性

格拉司瓊最常見的不良反應是頭痛(10%～15%)，便秘(2%～4%)，嗜睡(2.5%～5%)，腹瀉(0.6%～2%)和頭暈(0.5%～3.2%)。便秘是呈劑量依賴性的。給予健康志愿者格拉司瓊，當劑量達到80 μg/kg時首次出現便秘，在用藥24 h后最明顯，而在48～72 h后便秘會自行緩解[28]。

QT間期延長是5-HT3受體拮抗劑值得關注的不良反應。對健康成人志愿者或成人癌癥患者進行研究，結果顯示，格拉司瓊不能使QT間期顯著變化。此外，有報道，在使用5-HT3拮抗劑后可能導致QT間期延長的遺傳傾向。對接受1 mg格拉司瓊或12.5 mg多拉司瓊治療PONV的手術患者進行研究，發現攜帶SNP rs10494366等位基因純合子或雜合子的個體，比攜帶次要等位基因純合子的人更容易發生QTc間期顯著延長[29]。有報道，有1例接受外科手術的患者在給予1 mg格拉司瓊后出現術中心跳驟停的情況。而針對兒童的相關研究數據是沖突的。在1項針對22例白血病患兒的研究中，給予40 μg/kg格拉司瓊后，1～3 h內患兒的平均心率呈明顯下降趨勢，1 h內QT和QTc顯著延長，而在給予等效劑量昂丹司瓊(0.1 mg/kg)后，沒有出現類似變化[30]。

藥物透過胎盤是呈劑量依賴性的。近期研究顯示，通過使用體外胎盤灌注模型，模擬靜脈注藥和經皮給藥模式來測試2種不同濃度的格拉司瓊透過胎盤的情況。用靜脈給藥的方式，使血藥濃度達到50 ng/ml時，有0～25%的藥物透過胎盤，而在血藥濃度低于5 ng/ml時，沒有檢測到有藥物透過胎盤(模擬經皮貼劑給藥)[31]。

目前，沒有關于使用格拉司瓊導致出生后缺陷和孕期使用的公開數據。結果表明，對從人胎兒中分離的原代細胞(孕齡16～19周)給予3 ng/ml或30 ng/ml的格拉司瓊，多達10%的心肌細胞在高濃度時凋亡[32]。這些試驗結果的臨床意義還需要進一步研究證實。

5 藥物相互作用

關于格拉司瓊與其他藥物相互作用的報道較少。避免格拉司瓊與延長QT間期藥物同時使用成為有效預防5-HT3拮抗劑不良反應的措施，但此項建議并未獲得臨床及科研相關數據支持[29]。體外研究發現，酮康唑抑制格拉司瓊的代謝，但是沒有相關體內數據作為參考。此外，由于體外研究表明，格拉司瓊不影響肝酶活性，理論上格拉司瓊的代謝會受到可以抑制或減少CYP3A酶活性藥物的影響[33]。但是健康成人使用西咪替丁時，格拉司瓊藥代動力學不受影響[34]，使用阿司匹林[34]和卡索匹坦[33]同樣不影響格拉司瓊代謝。

6 臨床療效

臨床試驗結果顯示，5-HT3受體拮抗劑對防治PONV有療效，但是并沒有相關研究對比不同種5-HT3之間的療效差異[35]。有報道，術前口服1 mg格拉司瓊與術后靜脈給予4 mg昂丹司瓊均有效。在藥物聯合治療PONV中，靜脈注射格拉司瓊和地塞米松與靜脈注射昂丹司瓊和地塞米松療效一致[36]。最近1項研究比較了靜脈注射12.5 mg多拉司瓊和靜脈注射1 mg格拉司瓊的療效，發現這2種藥物在預防PONV方面效果相同。使用不同藥物治療PONV，觀察患者出院24 h后的情況，可以發現應用格拉司瓊的患者具有更好的臨床療效[37]。

7 PONV預防及治療的方法

PONV是由多因素導致的，除5-HT3受體介導以外，還有許多受體和神經遞質參與。在預防PONV之前，應先評估每位患者發生PONV的風險。主要有4個危險因素：暈動史或PONV史、女性、不吸煙者以及術后使用阿片類藥物的患者。給予PONV高風險患者預防性治療時，指南推薦5-HT3受體拮抗劑與多種藥物一起聯合使用[38]。

對于使用5-HT3受體拮抗劑治療但仍出現PONV的患者，不要繼續反復使用同一劑量的同種藥物。術前應用除格拉司瓊外的其他5-HT3受體拮抗劑后無效的，可使用格拉司瓊進行補救治療。因5-HT3受體拮抗劑的代謝均由CYP2D6同工酶參與，僅格拉司瓊的代謝沒有CYP2D6酶參與，故補救治療時可選用格拉司瓊[17]。

8 總結

格拉司瓊是預防和治療PONV的有效藥物，與傳統止吐藥相比，其不良反應更少。CYP3A4的遺傳多態性，ABCB1 3435C的基因多樣性會使格拉司瓊的治療效果產生個體差異[21-23]。對患者進行藥物遺傳學檢測可能有助于區分藥物有反應者和無反應者，可以指導臨床麻醉醫生進行個體化治療。然而，這種篩查在術后惡心嘔吐管理中的成本效益尚未得到評估。考慮術后惡心嘔吐是多因素導致的，多模式聯合用藥治療，減少或消除危險因素是最有效的管理方法[18]。

優化PONV的預防和治療效果時，不能單一使用某種藥物或方法，而應使用多種方法。首先，使用風險預測模型進行嘔吐風險分析，這樣可以確定PONV的高風險患者。其次，不同種類止吐藥物聯合應用，避免或減少使用致吐麻醉藥等方法可以有效預防PONV。在將來，通過基因篩查可以篩選出藥物無效患者，并對其進行個體化治療，也可以更有針對性地選出適宜不同基因型患者的5-HT3受體拮抗劑，使藥物更好地發揮作用[32]。