拉莫三嗪致遲發性的可疑藥物超敏綜合征病例分析

黃笑芳，龔麗嫻，鄧敏佳，宋繼麗，楊 晨

1 病例資料

患者，男，16歲，體重76 kg，既往病史無特殊。2017年7月來我院治療，明確癲癇診斷，給予丙戊酸鈉緩釋片(0.5 g bid)治療，患者規律服藥后，半年內無癲癇大發作。2018年3-4月開始出現發愣，2018年7月18日在原來治療基礎上加用拉莫三嗪片，具體加量方法如下：第1～2周12.5 mg，2次/d;第3～4周25 mg，2次/d;第5周50 mg，2次/d;第6周75 mg，2次/d;第8周起100 mg，2次/d;其后一直規律使用該維持劑量100 mg，2次/d。2018年12月24日，患者雙側足踝出現針尖大小紅色斑點，立即停用拉莫三嗪，繼續服用丙戊酸鈉控制癲癇發作，余無其他特殊處理。2018年12月31日，患者面部大面積出現丘疹、紅斑及滲出，2019年1月1日面部大面積的皮疹滲出、增多伴腫脹，軀干及四肢近端也出現大量紅色斑疹、斑丘疹。2019年1月2日擬“藥物性皮疹”收入皮膚科。入院檢查：體溫37.2 ℃；血常規：白細胞13.72×109/L，中性粒細胞7.2×109/L，嗜酸粒細胞1.4×109/L，嗜酸粒細胞% 10.2%；肝功能：總膽紅素50.9 μmol/L，直接膽紅素43.7 μmol/L，總蛋白56 g/L，白蛋白36.5 g/L，丙氨酸氨基轉移酶256 U/L，堿性磷酸酶170 U/L，γ谷氨酰轉肽酶395 U/L，總膽汁酸28.0 μmol/L;超聲提示雙頸部淋巴結腫大。風疹病毒IgG抗體10.5 IU/ml，巨細胞病毒IgG抗體54.5 AU/ml。考慮藥敏超敏綜合征可能性大，給予足量的靜脈注射人免疫球蛋白(30 g，1次/d ivgtt)聯合注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(先200 mg，1次/d，ivgtt，3 d后遞減至80 mg，3 d后遞減至40 mg)，3 d后改為口服醋酸潑尼松片20 mg，同時口服抗過敏藥物鹽酸賽庚啶片和枸地氯雷他定片，外涂他克莫司軟膏和莫米松軟膏，外敷復方依沙吖啶溶液，使用護肝藥物注射用還原型谷胱甘肽和多烯磷脂酰膽堿注射液，治療5 d轉口服多烯磷脂酰膽堿膠囊繼續護肝。1月14日患者面部消腫，全身皮疹消退，色素接近正常，復查血常規白細胞11.49×109/L，嗜酸粒細胞0.15×109/L，肝功能：丙氨酸氨基轉移酶120 U/L，其他基本正常。2019年1月14-16日自行停用外用藥物，1月17日面部皮疹再次出現，當日囑咐堅持外用藥物，面部皮疹好轉無再發。1月19日帶藥出院，醋酸潑尼松片(20 mg，1次/d，2周內逐漸減量至停用)聯合他克莫司軟膏、莫米松軟膏和復方依沙吖啶溶液外用，繼續口服多烯磷脂酰膽堿膠囊護肝及丙戊酸鈉緩釋片抗癲癇。2周后電話隨訪，患者皮疹消失，皮膚逐漸光滑同前，血常規和肝酶恢復正常，癲癇無大發作，仍有發愣，之后加用左乙拉西坦控制，未訴不適。

2 討論

2.1 不良反應相關性 患者既往除了癲癇病史外，無其他特殊病史，發病前也無藥物過敏史。患者2017年7月來我院確診癲癇，規范使用丙戊酸鈉治療，未發生藥物不良反應，約半年前出現發愣加用拉莫三嗪。丙戊酸鈉和拉莫三嗪均有皮疹的不良反應。有研究結果顯示，所有抗癲癇藥物發生皮疹風險率中，丙戊酸鈉發生皮疹風險率最低(0.7%)，拉莫三嗪最高(4.8%)[1]。一項拉莫三嗪皮疹發生率的薈萃分析，提示其發生率為2.9%～9.98%[2]，故停用拉莫三嗪繼續服用丙戊酸鈉抗癲癇治療，再經過人免疫球蛋白和糖皮質激素對癥治療后，患者的皮疹明顯好轉。因此考慮拉莫三嗪所致的重癥皮疹。

拉莫三嗪最常見的皮膚反應有輕癥的斑丘疹(MPE)、Stevens-Johnson綜合征(SJS)、中毒性皮膚松懈癥(TEN)和藥物超敏綜合征[3-4]。其中，藥物超敏綜合征尚無統一的診斷標準，其特征有潛伏期較長，停止使用致敏藥物后臨床癥狀依然持續，伴皮疹、血液系統異常和內臟損害等特點[3]，本案例結合患者用藥史、停藥后1周臨床癥狀持續發展、血常規、肝功能、淋巴結B超等相關檢查后，考慮藥物超敏綜合征可能性大。但目前藥物超敏綜合征發生的機制尚不明確，有文獻資料顯示，拉莫三嗪可以激活T細胞表型，直接作用于主要組織相容性復合體(MHC)和T淋巴細胞表面受體(TCR)[5-7]，前者可以激活CD8+T淋巴細胞，產生Stevens-Johnson綜合征(SJS)和中毒性皮膚松懈癥；后者激活CD4+T淋巴細胞，還有案例報告激活CD30+淋巴細胞[13]，均可產生藥物超敏綜合征。

拉莫三嗪發生皮膚不良反應的時間一般在2～8周左右，發生在2個月后罕見，但也有個別報道為4～6個月[8-10]，說明書提示其可以出現在6個月后。本案例患者服用拉莫三嗪約5個月后發生重癥藥疹，其皮疹發生時間與文獻資料報告相符。

目前研究顯示，拉莫三嗪引起皮疹的明確因素是年齡(2～16歲)，可能因素有合并使用丙戊酸、初始劑量過高、劑量遞增過快，還與遺傳易感性、代謝酶(UDP-葡萄糖醛酸轉移酶)功能、病毒感染、免疫和反應性藥物代謝物的積累等相關[3,7,11]。有研究顯示，中國人群HLA-B*1502基因是LTG誘導發生SJS/TEN的危險因素，含HLA-A*2402基因是SJS/TEN或MPE的易感性因素。HLA-A*3303是中國和韓國人群中LTG誘導的MPE的保護性等位基因，但誘導藥物超敏綜合征基因尚不明確[12]。本案例患者未做基因檢測，但年齡、合并使用丙戊酸、且在與丙戊酸合用過程中LTG遞增劑量過快等多個高危因素，易導致拉莫三嗪血藥濃度波動而誘發藥物超敏反應。

2.2 拉莫三嗪引起重癥藥疹處理措施 服用拉莫三嗪的患者一旦出現重癥藥疹，應立即停藥，給予糖皮質激素，相關指南糖皮質激素推薦劑量由臨床癥狀嚴重程度決定。對于藥物超敏綜合征患者，推薦早期使用中等劑量的糖皮質激素，口服1.0 mg/(kg·d)[兒童1.5 mg/(kg·d)]潑尼松或同等劑量其他糖皮質激素。在癥狀無改善或者加重情況下，可考慮靜脈給予0.5～1.0 g [兒童20 mg/(kg·d)]甲潑尼龍沖擊治療3 d，病情得到控制后再減量，再緩慢減停，以防癥狀反彈。對于藥物超敏綜合征患者，在不宜采用糖皮質激素沖擊療法以及糖皮質激素沖擊治療無效的重癥患者，推薦靜脈注射人免疫球蛋白0.4 g/(kg·d)，連用3～5 d[3,13-14]，有研究顯示，糖皮質激素聯合人免疫球蛋白沖擊治療優于單用人免疫球蛋白。本例患者考慮為藥物超敏綜合征，使用中等劑量糖皮質激素和足量人免疫球蛋白治療后，同時口服抗過敏藥物輔以他克莫司軟膏、莫米松軟膏和復方雷夫洛爾外用，患者皮疹消退效果好，可能激素減量過程稍快和外用藥物，患者自行停用幾天后，面部皮疹有復發，囑咐患者激素和外用藥物均緩慢減量，患者遵醫囑后未再發。

2.3 拉莫三嗪誘發重癥藥疹的預防 拉莫三嗪誘發重癥藥疹的關鍵是預防，主要包括以下幾個方面：①給藥過程中，注意給藥時應從小劑量開始，逐漸緩慢加量。②避免聯合用藥，特別聯合UDP-葡萄糖醛酸轉移酶活性的藥物(如丙戊酸鈉)時，導致LTG血藥濃度發生波動，增加其皮疹發生風險。如需聯合使用時，一定遵循說明書要求，劑量宜從小開始。③用藥前進行HLA基因檢測：含有HLA-B*1502和HLA-A*2402的基因可能是LTG誘發皮疹易感因素，因此建議有條件者進行基因檢測，作為調整劑量滴定劑量參考。④做好用藥教育：叮囑患者在服藥過程中觀察皮膚反應，雖然拉莫三嗪導致皮疹最常見發生在2個月內，但其時間也可能更長(>6個月)，因此，不能依據治療持續時間推測首次發生皮疹的風險，需對患者反復強調在服藥期間如發生皮疹立即停藥，并及時就醫，確保用藥安全。

總之，在服用拉莫三嗪期間發生重癥皮疹后，排除疾病等因素，立即停用，根據患者用藥史、臨床癥狀和輔助檢查，完善診斷后采取糖皮質激素和足量人免疫球蛋白，并對皮膚黏膜予對癥治療措施，糖皮質激素和外用藥物均應緩慢減量，防止癥狀反彈。為了減少拉莫三嗪皮疹發生的風險，應從小劑量開始，緩慢加量；聯合用藥，遵守說明書，宜從小劑量開始，有條件者建議用藥前行基因檢測，提高拉莫三嗪的用藥安全性。應加強患者對拉莫三嗪導致重癥藥疹的風險意識，在交代用藥時需對患者強調，在整個服藥期間均應警惕皮疹的發生。