急性缺血性腦卒中抗栓治療策略

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院神經內科，上海 200127

腦卒中是導致人類殘疾和死亡的主要疾病之一，其中急性缺血性腦卒中約占全部腦卒中的60%～80%[1]。中國急性缺血性腦卒中住院患者發病后1個月病死率為2.3%～3.2%，3個月病死率為9.0%～9.6%，1年病死率為14.4%～15.4%，致死/殘疾率為33.4%～33.8%，給家庭和社會帶來沉重負擔[2]。缺血性腦卒中包括腦血栓和腦栓塞。腦血栓是指腦血管內血液發生凝固或血液中某些有形成分凝結成固體即血栓，是腦梗死最常見的類型[3]。腦栓塞占缺血性腦卒中的15%～20%[4]，是指血液中的栓子隨血流進入腦動脈，繼而阻塞血管，從而導致腦組織發生缺血性壞死。

隨著國內外有關缺血性腦卒中臨床與基礎研究的不斷深入，近年來在缺血性腦卒中血栓形成機制研究以及抗血小板精準治療領域取得了巨大進步。本文對急性缺血性腦卒中血栓形成機制及抗栓治療策略的最新進展進行綜述。

1 血栓分類及血栓形成機制

關于血栓分類，可以按照血栓形成的血管部位和血栓成分進行分類。按照血栓形成的血管部位，可以分為動脈血栓和靜脈血栓，其中動脈血栓主要由血小板、少量紅細胞及纖維素組成，靜脈血栓則主要由紅細胞、少量血小板及纖維素組成[5-6]。按照血栓成分，可以分為白色血栓、紅色血栓及其他血栓。白色血栓主要由血小板及少量纖維素組成，亦被稱為血小板血栓，大多位于血栓的頭部。動物模型研究發現，利用白色血栓可以成功誘導構建血管栓塞模型[7-9]。紅色血栓主要由紅細胞和纖維素組成，亦被稱為凝固性血栓，大多延續于血栓的尾部[9]。其他血栓包括膽固醇源性結晶性血栓、細菌源性心內膜炎血栓、其他鈣化或黏液性血栓，大多位于延續性血栓的體部[10]。總而言之，在動脈血管中，易于形成以血小板為主的白色血栓；而在靜脈血管中，易于形成以紅細胞為主的紅色血栓[11]。

目前認為，血液發生凝固形成血栓的機制包括血小板激活機制和凝血瀑布學說。血小板激活機制是指血管內皮細胞受損后，血小板迅速黏附于暴露的膠原纖維；激活的血小板的形態發生改變，由正常的圓盤形變為圓球形，可見偽足突起；血小板發生聚集后形成白色血栓，并釋放和激活多種促凝物質參與血液凝固反應[12-13]。凝血瀑布學說認為凝血是一系列凝血因子相繼被酶解激活的過程，前一個因子被激活后，引發下一個因子被激活，隨后逐級放大，直至纖維蛋白形成，導致血液凝固[14-16]。

對于發生在動脈血管內以血小板激活為主要機制形成的白色血栓（如腦梗死血栓），應以抗血小板治療為主；對于發生在靜脈血管內以凝血瀑布為主要機制形成的紅色血栓（如靜脈竇血栓），推薦以抗凝治療為主。

2 抗栓治療影響因素及血小板功能檢測方法

抗栓治療包括抗血小板治療和抗凝治療以及2者的聯合應用[17-18]。長期以來，抗血小板治療是非心源性缺血性腦卒中治療的基石，而阿司匹林是級別最高的抗血小板藥，其他抗血小板藥包括氯吡格雷、西洛他唑和雙嘧達莫等[19-20]。心源性缺血性腦卒中大多為腦栓塞，臨床上以抗凝治療為主，經典的治療藥物為華法林，其他新型口服抗凝藥包括利伐沙班和達比加群酯（分別于2009年和2013年在中國大陸上市[21]）。

中國有著龐大的缺血性腦卒中患者人群，腦卒中復發率高于全球平均水平。中國國家卒中登記研究顯示，中國缺血性腦卒中年復發率高達17.7%，34%的存活腦卒中患者為復發患者[22]。上述缺血性腦卒中復發數據表明，臨床抗栓治療仍有其局限性，面臨著挑戰。本課題組在臨床實踐中亦經常發現，堅持口服阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板藥的患者仍出現缺血性腦血管臨床事件的復發。隨著近年來對抗血小板治療研究的深入，逐漸認識到缺血性腦卒中臨床事件的復發與抗血小板治療抵抗有關。從臨床角度而言，抗血小板治療抵抗的定義是口服抗血小板藥期間再次出現缺血性腦血管事件；從生物化學角度而言，抗血小板治療抵抗的定義是口服抗血小板藥期間仍可檢測到血小板的高反應性[23]。有研究發現，阿司匹林抵抗的平均發生率為24%，氯吡格雷抵抗的平均發生率為60%；50%的阿司匹林抵抗患者同時抵抗氯吡格雷[24-25]。

2.1 抗血小板治療抵抗因素

抗血小板治療抵抗因素包括基因多態性、藥物相互作用、基礎疾病以及血小板更新速度過快等因素[25-27]。

2.1.1 基因多態性因素

全基因組關聯分析研究證實，CYP2C19基因是影響氯吡格雷療效的最主要基因，而709C/A基因多態性可能與阿司匹林抵抗性相關。一項系統評價的結果顯示，中國漢族人群多藥耐藥基因1 [ATP結合盒B亞家族成員1轉運蛋白（ATP-binding cassette subfamily B member 1 transporter，ABCB1）基因 /多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）基因]C3435T多態性可能是與抗血小板藥抵抗相關的基因[28-30]。另有一項藥物治療與基因多態性臨床研究的結果顯示，Notch 3 381TT、5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（5，10-methylenetetrahydrof olate reductase，MTHFR）基因677TT和花生四烯酸5-脂氧合酶激活蛋白（arachidonate 5-lipoxygenase activating protein，ALOX5AP）基因2354AA基因型的多位點聯合交互作用可以顯著增加缺血性腦卒中患者的血栓發生風險[31]。

2.1.2 藥物相互作用因素

他汀類藥物會降低抗血小板的效能。有研究發現，他汀類藥物可以通過與氯吡格雷競爭細胞色素氧化酶 P4503A4（cytochrome P450 3A4，CYP3A4）從而引起氯吡格雷抵抗[32-33]。另一項研究發現，非甾體抗炎藥布洛芬通過與阿司匹林競爭與環氧合酶1（cyclooxygenase-1，COX-1）的結合，從而削弱抗血小板作用[34]。

2.1.3 基礎疾病因素

有臨床研究發現，缺血性腦卒中或冠心病合并慢性腎病患者易于發生氯吡格雷抵抗[35]。另有臨床研究發現，在2型糖尿病患者中可以觀察到抗血小板治療抵抗事件；阿司匹林可以使非糖尿病患者的血管事件發生率降低41%，而對于糖尿病患者，僅使血管事件發生率降低10%[36]。

2.2 血小板功能檢測方法

臨床上，個體化的抗血小板治療系根據不同個體采用不同的治療策略以增加抗血小板藥的治療反應性。目前，主要基于血小板功能檢測指標以及患者的基因型來指導個體化的抗血小板治療。

血小板功能檢測方法主要包括如下5種：（1）光學比濁法，其優點是檢測費用低廉，但缺點是操作較為復雜以及影響因素較多[37]；（2）VerifyNow法，其優點是操作便捷且可重復性較好，有研究證實VerifyNow抗血小板治療檢測系統可作為監測氯吡格雷藥物效應的良好方法[38]，但缺點是需要向國外購買該檢測系統，因此在中國難以普及；（3）血管舒張刺激磷酸蛋白測定法，該測定法是P2Y12抑制劑檢測的金標準，但缺點是需要使用流式細胞儀；（4）血栓彈力圖，其優點是可以全面了解凝血活性和強度，但缺點是易受凝血纖溶系統的影響，且檢測費用較高[39]；（5）Plateletworks血液分析法，其優點是操作簡便且檢測費用低廉，但缺點是相關臨床證據較少。

有效的血小板功能檢測可以更好地指導臨床治療。實施個體化抗血小板治療可以降低缺血性腦卒中患者的死亡風險以及發生支架內血栓的風險，并且不增加出血事件。然而，也有一些研究不支持上述觀點。有研究發現，血小板高反應患者在增加氯吡格雷用藥劑量后，并未顯示出臨床獲益，由此提示個體化治療與常規治療的療效無顯著差異[40]。因此，雖然血小板功能檢測可以作為抗血小板治療的一種重要工具，但卻不能完全依賴于血小板功能檢測。今后有待結合基因型、臨床特征和血小板功能檢測結果以進行綜合分析，并且根據患者的出血和缺血風險評分，開展個體化的抗血小板精準治療。

3 抗栓治療的應對策略

2018年1月，國際卒中大會發布《2018年美國卒中協會/美國心臟協會急性缺血性腦卒中患者早期管理指南》[41]。該指南中有關抗栓治療策略的更新要點包括：（1）強調在急性缺血性腦卒中發病后24～48h啟用阿司匹林治療，并去除了對起始劑量的限定；（2）首次推薦輕型腦卒中患者在發病后24h內啟用雙聯抗血小板治療（阿司匹林聯合氯吡格雷）21d，有助于降低90d內腦卒中復發率，而對急性期抗凝治療的推薦較弱；（3）針對二級預防，繼續強調抗血小板藥的用藥地位優于口服抗凝藥，并推薦進行抗血小板藥的個體化選擇[41]。

基于此，中華醫學會神經病學分會腦血管病學組通過結合國內外相關領域研究進展，制定并發布了《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》，以期描述中國急性缺血性腦卒中的最新診治規范，從而指導臨床工作。

3.1 單一抗血小板藥治療

3.1.1 個體化治療

個體化治療即根據患者的血小板功能檢測結果選擇抗血小板藥及其劑量。一項薈萃分析納入3738例抗血小板藥抵抗患者，其有效性研究結果顯示接受個體化抗血小板藥治療的患者再發缺血事件的概率降低，安全性研究結果顯示出血并發癥無顯著增加[42]。

3.1.2 增加藥物劑量

有研究發現，增加阿司匹林或氯吡格雷的用藥劑量均能顯著抑制血小板聚集；但是，臨床事件研究卻發現增加阿司匹林的用藥劑量并不能降低缺血性腦卒中或終點事件的發生率，而增加氯吡格雷的用藥劑量卻可能減少臨床事件，但其安全性仍有待研究[43]。

3.1.3 經典藥物互換

阿司匹林與氯吡格雷互換并不能改善對藥物的抵抗。阿司匹林抵抗患者大多對氯吡格雷抵抗。

3.1.4 更換新型藥物

氯吡格雷抵抗患者可嘗試使用替卡格雷。有研究發現，氯吡格雷抵抗患者在接受血管介入治療后使用替卡格雷治療，可有效抑制血小板聚集，且未發生不良反應[44]。

3.2 雙藥聯合抗血小板治療

3.2.1 雙藥聯合抗血小板治療適宜人群一

對于發病在24h內、具有腦卒中高復發風險（ABCD2評分≥4分）的急性非心源性短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）或輕型缺血性腦卒中[美國國立衛生研究院卒中量 表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分≤3分]患者，應盡早給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療21～90d，并嚴密觀察出血風險；此后，可單用阿司匹林或氯吡格雷作為缺血性腦卒中長期二級預防的一線用藥。

氯吡格雷聯合阿司匹林與阿司匹林單藥治療急性非致殘性腦血管事件高危人群研究（下文簡稱為CHANCE研究）是在中國開展的一項多中心、隨機、雙盲、對照研究[45]，共納入5 170例發病后24 h內的急性輕型缺血性腦卒中（NIHSS評分≤3分）或高危TIA（ABCD2評分≥4分）患者，隨機分入氯吡格雷（負荷劑量為300 mg，維持劑量為75 mg/d）聯合阿司匹林（75 mg/d，給藥21 d后停藥）治療組或阿司匹林（75 mg/d）單藥治療組，隨訪90 d；結果顯示，氯吡格雷聯合阿司匹林治療較阿司匹林單藥治療可顯著降低90 d腦卒中發生率（分別為8.2%和11.7%，P＜0.001）；2組中重度出血無顯著差異[46]。CHANCE研究的結果被納入《2018年美國卒中協會/美國心臟協會急性缺血性腦卒中患者早期管理指南》[41]。

POINT研究（TIA和輕型缺血性腦卒中患者抗血小板藥應用研究）是全球范圍的雙藥聯合抗血小板治療研究[47-48]。POINT研究的有效性觀察指標為90 d內新發缺血性血管事件（缺血性腦卒中、心肌梗死、缺血性血管病變而致死亡）；結果顯示，與阿司匹林單藥治療相比，氯吡格雷聯合阿司匹林的雙聯抗血小板治療可顯著降低90 d內新發缺血性血管事件發生率[分別為6.5%和5.0%，風險比為0.75（95%置信區間：0.59～0.95），P＝0.02]、90 d內缺血性腦卒中復發率（分別為6.3%和4.6%，P＝0.01）以及90 d內缺血或出血性腦卒中發生率（分別為6.4%和4.8%，P＝0.01）。POINT研究的安全性觀察指標為主要出血（包括有癥狀性的顱內出血、導致視力喪失的眼內出血、輸注2個單位或更多單位的紅細胞或等量全血、住院或現有住院時間的延長或因出血導致死亡）；結果顯示，雙聯抗血小板治療組90 d內的主要出血顯著增加。POINT研究不僅證實了CHANCE研究的發現，還指出雙聯抗血小板治療時間＞21 d可能增加出血風險。

3.2.2 雙藥聯合抗血小板治療適宜人群二

對于發病后30 d內伴有癥狀性顱內動脈嚴重狹窄（狹窄度為70%～90%）的缺血性腦卒中或TIA患者，應盡早給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療90 d（氯吡格雷75 mg/d＋阿司匹林75 mg/d），此后可單用阿司匹林或氯吡格雷作為缺血性腦卒中長期二級預防的一線用藥。

3.2.3 雙藥聯合抗血小板治療適宜人群三

對于伴有主動脈弓動脈粥樣硬化斑塊（斑塊直徑≥4 mm）或移動血栓/斑塊證據的缺血性腦卒中或TIA患者，口服阿司匹林聯合氯吡格雷的治療效果與抗凝藥相當，但致死性出血率低于抗凝藥。建議聯合用藥時間不超過3個月。

3.2.4 雙藥聯合抗血小板治療適宜人群四

對于患有頸內動脈和椎動脈顱外段夾層的患者，建議給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療90 d（氯吡格雷 75 mg/d ＋阿司匹林 75 mg/d），此后根據病情調整用藥。

3.2.5 雙藥聯合抗血小板治療適宜人群五

對于存在癥狀性顱內外大動脈狹窄且經顱多普勒超聲顯示微栓子信號陽性的發病后7 d內的缺血性腦卒中患者，應盡早給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療7 d（氯吡格雷75 mg/d＋阿司匹林75～160 mg/d），此后可單用阿司匹林或氯吡格雷作為缺血性腦卒中長期二級預防的一線用藥。

3.2.6 雙藥聯合抗血小板治療適宜人群六

對于存在阿司匹林或氯吡格雷臨床抵抗且合并糖尿病或無癥狀性外周動脈疾病等高危因素、擬過渡至其他用藥的患者，給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療7 d，待明確高危因素后再決定停用哪種抗血小板藥，其實質為“假雙抗”治療。

3.2.7 雙藥聯合抗血小板治療適宜人群七

對于顱內外血管內置入金屬裸支架的患者，應盡早給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療3～6個月，此后根據患者的治療反應與血管情況選擇單一抗血小板藥。

3.2.8 雙藥聯合抗血小板治療適宜人群八

對于伴有房顫的缺血性腦卒中或TIA患者，如果不能接受口服抗凝藥治療，則推薦給予阿司匹林單藥治療。在阿司匹林治療的基礎上加用氯吡格雷也可能是合理的。

3.3 三聯抗栓治療

《2016年歐洲心房顫動管理指南》指出，氯吡格雷是三聯抗栓治療中唯一獲得推薦的P2Y12受體拮抗劑。三聯抗栓治療方案：口服維生素K拮抗劑＋氯吡格雷75 mg/d＋阿司匹林 80 mg/d[49]。

目前已經開展了一項旨在比較三聯強化抗栓治療與指南推薦的抗栓治療對急性缺血性腦卒中或中高危TIA患者腦血管事件影響的研究，該研究的設計為國際多中心、前瞻性、平行分組、隨機對照、開放標簽以及盲點結局[50]，納入年齡≥50歲的發病后48 h內的非心源性缺血性腦卒中或中高危TIA（ABCD2評分≥4分）患者；研究旨在比較三聯強化抗栓治療30 d（阿司匹林＋氯吡格雷＋雙嘧達莫）與指南推薦的抗栓治療降低缺血性腦卒中復發率的有效性以及安全性；第30～90天，2組患者均接受指南推薦的抗栓治療（阿司匹林＋雙嘧達莫或單用氯吡格雷直至第90天）。該研究的結果顯示，總體上，三聯強化抗栓治療未降低腦卒中或TIA復發率及病情嚴重度，卻顯著增加出血風險；2組第90天的主要療效終點——腦卒中復發率和病情嚴重度無顯著差異；在TIA亞組中，第90天時三聯強化抗栓組患者發生復發性TIA的可能性低于指南推薦的抗栓治療組患者[比值比為0.48（95%置信區間：0.25～0.93）]；三聯強化抗栓組第90天的安全終點顯示發生了更多且更為嚴重的出血。因此，該研究的結論是三聯強化抗栓治療雖然顯示出可以降低復發性腦缺血事件的趨勢，但會增加出血風險及其嚴重度，因此在臨床實踐中不推薦進行三聯強化抗栓治療，而應遵照指南推薦的三聯抗栓治療（維生素K拮抗劑＋氯吡格雷＋阿司匹林）。

3.3.1 三聯抗栓治療適宜人群一

對于穩定性冠心病合并房顫、伴有腦卒中風險的患者，在支架置入術后推薦給予三聯抗栓治療（口服抗凝藥＋阿司匹林75～100 mg/d＋氯吡格雷75 mg/d）1個月。

3.3.2 三聯抗栓治療適宜人群二

對于患有急性冠狀動脈綜合征合并房顫且存在腦卒中風險的患者，在支架置入術后推薦給予三聯抗栓治療（口服抗凝藥＋阿司匹林75～100 mg/d＋氯吡格雷75 mg/d）1～6個月；對于未接受支架置入術的患者，推薦給予雙聯抗栓治療（口服抗凝藥＋阿司匹林75～100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d）12個月。在治療持續時間方面，聯合抗凝和抗血小板的三聯抗栓治療方案應盡量縮短治療時程，同時平衡缺血及出血風險；三聯抗栓治療的持續時間一般控制在6個月內，具體應根據出血評估結果或缺血風險以及支架類型等因素進行綜合考量。

4 小結與展望

抗栓治療包括抗血小板治療和抗凝治療以及2者的聯合應用。長期以來，抗血小板治療是非心源性缺血性腦卒中治療的基石，而阿司匹林是級別最高的抗血小板藥。然而，急性缺血性腦卒中血栓形成過程涉及內皮細胞、白細胞和血小板等多種因素的參與，因此應針對不同病因的腦卒中人群，積極尋找可在血栓形成過程中干預進程的治療靶點，并且根據靶點研發相關的治療藥物。總之，在臨床實踐中應遵循適度和個體化的精準治療原則，選擇合理的抗栓治療策略，以期有效降低缺血性腦卒中的發生率及復發率。