神經修復學發展歷程及中國推進策略

黃紅云 ，毛更生，陳 琳

1. 解放軍總醫院第三醫學中心神經修復學研究所，北京 100039

2. 北京市虹天濟神經科學研究院，北京 100143

3. 清華大學玉泉醫院神經修復科，北京 100040

1 神經修復學發展概述

公元2500年前的古埃及醫學文獻記載，頸椎骨折造成脊髓損傷導致的神經功能喪失是無法醫治的。1928年，CAJAL[1]斷言神經發育完成后將不可再生。時至今日，醫學界仍有一些學者堅持認為，雖然目前已經積累了大量有關原發和繼發性神經損傷病理生理學過程的知識，但至今仍然缺乏能夠修復患者神經功能的方法，甚至連部分修復的目標也無法達到[2]。

延年益壽是人類永恒的追求，也是醫學科學家的責任。在近200多年的歷史長河中，先驅們開展了許多有關神經修復治療的研究，進行著不懈的探索。1804年，ALDINI報道皮質刺激可以引發可怕的鬼臉反應（神經刺激和調控）；1890年，THOMPSON將貓大腦皮質組織移植至成年狗大腦皮質（組織和細胞移植）；1951年，LEVI-MONTALCINI和 HAMBURGER發 現了神經生長因子（藥物和因子）；20世紀60年代發明深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）用于治療頑固性疼痛（神經刺激和調控的臨床應用先驅研究）；1967年，CARLSSON和SUNDIN為截癱患兒成功實施神經橋接手術，恢復其排尿功能；1978年，BOROVICH認為脊髓內減壓手術（神經修復手術）并不能改善急性頸髓損傷患者的脊髓功能，但吳公良建議應做脊髓內減壓手術，1984年TACHIBANA證實急性脊髓損傷患者接受脊髓內減壓手術有助于脊髓功能的恢復；1984年，OLSON報道了帕金森病腦組織移植；1988年，GARONI報道了軸突生長抑制性蛋白NI-35和NI-250，而特異性抗體IN-1能夠中和這類抑制因子，從而促進損傷軸突的再生（生物工程）；2001年，黃紅云團隊開展了嗅鞘細胞治療完全性晚期脊髓損傷等中樞神經損害的臨床研究[4]。綜上所述，這些來自于不同學科領域的神經修復研究，形成了以各自主學科為基礎的神經修復相關方法、機制和亞學科的探索格局[3-6]。

2 神經修復學學科的創立思路和創立歷程

在神經修復學這一學科概念提出之前，在神經修復領域并沒有產生明確而獨立的學科概念及其準確的共識性內涵和外延。從學科命名來看，曾經提出過修復神經病 學（restorative neurology）、修復神經外科（restorative neurosurgery）、神經修復外科（neurorestorative surgery）、 功能神經外科（functional neurosurgery）、 修復神經科學（restorative neuroscience）以及神經修復療法或手術（neurorestorative therapy or surgery）等[3]。這些學科命名雖然名稱不同，但內涵相近，更重要的是這些學科并非獨立的學科，而是作為某一個獨立學科的分支或治療系統，因此無法整合和體現神經修復領域的真正內涵和外延。

神經修復是神經相關學科及其交叉學科發展的前沿及匯聚點，這些學科包括神經外科學、神經內科學、神經康復學、骨科學、兒科學、眼科學、耳鼻喉科學、泌尿外科學、精神心理學和中醫學等臨床學科，以及神經化學、神經藥理學、神經生物學、神經解剖學、神經生理學、神經病理學、神經病理生理學、神經基因組學和神經蛋白質學等基礎學科。然而，由于缺乏在神經修復領域的共有交流平臺，因此除了學科命名無法彼此兼容以外，各類神經修復機制如神經再生、神經保護和神經調控機制等，也呈現出分散和孤立的狀態，彼此之間缺乏有機聯系。此外，神經修復治療方法臨床應用的隨機性也很強。上述因素均嚴重阻礙了神經修復領域研究的健康發展。因此，亟待創立一個新的有關神經修復的獨立學科，承擔起整合這一領域資源和搭建公共平臺的責任和使命。從邏輯的合理性來看，神經修復學的命名似乎最為合適，能夠涵蓋上述所有亞學科及交叉學科的內涵和外延[3]。

“中樞神經可修復理論”是以黃紅云等[3]為代表的中國學者，從凝聚著先驅者及當代貢獻者心血的諸多成果中，提煉并升華而成的重要思想結晶，是神經修復學的基本理論基礎。在這一理論下，現有的分散且彼此之間缺乏關聯的神經修復機制，如神經再生、神經激活或調控、神經保護、神經重塑、環路重建、髓鞘化修復、免疫調控、神經替代、血管再生或重建等，形成了有機的聯系，并處于同一個完整的體系之內。“整體神經修復過程理論”框架（圖1）清晰地展示了在不同的生理或病理生理階段，多種神經修復機制的協同工作過程，并且遵循一定的規律即神經修復法則而發揮作用。神經修復法則的含義是：而當面對損害時，機體的神經會啟動自身相應的修復機制，而當自身無法抵御外來或自身損害時，必然出現神經結構和（或）功能的損害；積極而合適的干預將能更多、更好地修復功能和（或）結構。簡而言之，即“病損修復，本能使然；外在干預，強化修復[3]”。

作為某種方法、機制和亞學科的神經修復發展成為獨立的神經修復學學科，其意義在于如下3點。（1）整合了相關亞學科和交叉學科的各種命名，使神經修復學具有獨立學科的所有特征，成為神經科學領域的亞學科、交叉學科以及解決神經修復難題的大學科；（2）建立了完整的神經修復學理論體系，并將互不相關的神經修復機制整合成一體；（3）搭建了規范與制定神經修復治療標準和指南的平臺。

圖1 “整體神經修復過程理論”框架。對于生理或不同病理階段的致損因素，機體會通過不同的神經修復機制的組合，達到結構和（或）功能修復的目的。

3 創立神經修復學的初心

2001年起，在與世界神經科學界從事神經修復研究的知名學者進行廣泛交流以及反復討論的基礎上，2007年黃紅云團隊正式提出“神經修復學”這一學科的概念、定位和基本框架，并組織籌建國際神經修復學會（International Association of Neurorestoratology，IANR）。 這一舉措獲得國內外眾多專家的熱烈回應和支持，如英國皇家科學院RAISMAN院士、國際神經創傷學會創始主席WISE YOUNG教授、最早提出修復神經病學概念的美國知名教授DIMITRIJEVIC、美國神經治療與修復學會創始主席SANBERG教授、國際脊髓學會主席MASRI教授、國際神經調控學會主席LEVY教授以及國際神經再生與保護學會主席SHARMA教授等。2009年，發布了由18個國家的32位專家提出的《國際神經修復學會北京宣言》（英文版）[7]草案，并在國際神經修復學會第2屆年會上予以表決通過。這一里程碑式的文件進一步確定了神經修復學學科概念的定義、學科理論基礎、神經修復機制、神經修復治療方法、診治范圍和學科發展戰略等關鍵問題，完整闡釋了這一并行于神經外科學、神經病學和神經康復學等臨床神經學科的學科的理論及定位。自宣言發布至今，神經修復學的發展凝聚了眾多先驅者和當代貢獻者的智慧，并逐漸向多學科交叉的前沿獨立神經學科方向發展，其目的就是整合各種神經修復機制和治療方法，打開提高神經系統損害和疾病患者神經修復療效的上升通道，最終改善患者的神經功能。

4 神經修復學學科發展的目標和已有成果

神經修復學學科發展的目標是將神經修復學學科框架宏圖落地實化，不斷提高神經修復的療效，從而造福更多的神經系統損害和疾病患者。

目前已取得的成果包括如下9個方面。（1）搭建神經修復學學科專業的學術交流平臺，國際神經修復學會已在全球成功召開了11屆年會。（2）推動建立神經修復學專業學會組織，如國際神經修復學會中國分會、美洲分會、歐洲分會和中東分會等；建立中國醫師協會神經修復學專業委員會等。（3）在醫療和研究單位推動建立神經修復學實體單位，如已分批建立神經修復學研究所、神經修復中心、神經修復科和神經修復專業組等治療單元實體。（4）正著手制定神經修復學專業醫師培訓和資格認定體系標準。（5）正在開展循證醫學強證據的多中心隨機雙盲安慰劑對照神經修復治療臨床研究，旨在探索提高神經修復治療療效的方法；推進整合各種神經修復治療方法，并與傳統的治療方法進行無縫對接。（6）國際神經修復學會及其中國分會以及中國醫師協會神經修復學專業委員會依據循證醫學證據等級和利益風險比，將細胞治療、神經調控及腦機對話、神經修復手術、神經修復藥物、生物工程和組織工程技術及其他神經修復治療方法進行歸類分析，著手制定脊髓損傷及其他疾病的神經修復臨床治療指南，以及神經修復臨床細胞治療指南和神經修復臨床級嗅鞘細胞、間充質基質細胞和胎腦神經細胞制備和質控標準[8-16]，使神經修復治療進入有序有據的時代。（7）出版神經修復學學科專著和期刊，現已出版專著《中樞神經修復學》[17]和《神經修復學》（Neurorestoratology[3]），以及國際神經修復學會會刊Journal of Neurorestoratology。（8）強化神經修復學病因機制和神經修復機制的基礎研究，并已取得大量的研究成果。（9）加強神經修復學學科的專業宣傳和科普宣傳，《國際神經修復學會北京宣言》（英文版）[7]、《2016年神經修復學年鑒》（英文版）[18]和《2017年神經修復學年鑒》（英文版）[19]的發布對神經修復學學科理念的普及和宣傳起到了積極的推動作用，吸引了更多的學者加入神經修復學研究團隊，共同見證和推動神經修復學學科的發展。

5 神經修復學創立發展大事記

國際神經修復學會歷屆年會及中國醫師協會神經修復學專業委員會歷屆年會匯總分別見表1和表2。

2007年，國際神經修復學會在中國香港注冊成立；2008年，發表神經修復學領域第1篇學科理念文章，系統闡述了這一新學科的基本概況［20］。

表1 國際神經修復學會歷屆年會匯總

表2 中國醫師協會神經修復學專業委員會歷屆年會匯總

2009年，PubMed網站首次顯示Neurorestoratology學科名詞和論文摘要 。2009年，出版神經修復學學科首部專著《中樞神經修復學》[17]。

2010年，發布《國際神經修復學會北京宣言》（英文版）[7]。

2011年，國際神經修復學會中國分會暨中國神經修復學會籌委會發布《中國神經修復細胞治療臨床規范（2011年第1版）》[8]。

2012年，與“神經修復學”對應的英文單詞“neurorestoratology”被有道詞典和Google翻譯收錄。

2013年，國際神經修復學會中國分會在Cell Transplantation上發表論文“Standard Recommendations for the Application of Chinese Clinical Cell Therapy for Neurorestoration (2012)[9]”。2013 年，國際神經修復學會會刊Journal of Neurorestoratology在線發表第1篇論文[21]。

2014年，在Cell Transplantation上發表“Longterm outcome of olfactory ensheathing cell therapy for patients with complete chronic spinal cord injury[22]”。

2015年，首部神經修復學學科英文專著Neurorestoratology[3]由美國紐約NOVA科學出版社出版。2015年，發布《國際神經修復學會北京宣言》（德黑蘭修定版）[23]，明確宣告“中樞神經退變和損害后其功能是可以恢復的”。

2016年，中國醫師協會神經修復學專業委員會和國際神經修復學會中國分會聯合制定《中國神經修復細胞治療臨床應用指南（2015年版）》[10]，發表于《中華細胞與干細胞雜志》。

2017年起，相繼發布《神經修復臨床細胞治療指南（中國2016年版》（英文版）[11]、《脊髓損傷神經修復臨床治療指南（中國2016年版》（英文版）[12]、《嗅鞘細胞培養與質量控制的神經修復臨床應用標準》（英文版）[13]、《神經修復臨床用嗅鞘細胞、間充質基質細胞和胎腦神經細胞制備質控標準（2017年版）》（英文版）[14]、《神經祖細胞/前體細胞培養和質量控制的神經修復臨床應用標準（2017年版）》（英文版）[15]以及《神經修復臨床細胞治療指南（IANR/CANR 2017年版）》（英文版）[16]。

此外，2014—2018年，相繼成立河南省醫學會神經修復學分會、廣東省醫師協會神經修復醫師分會、河南省周口市醫學會神經修復學分會、河北省承德市醫師協會/醫學會神經修復學專科學術委員會、北京醫師協會神經修復學專業專家委員會、云南省醫師協會神經修復學分會和浙江省醫師協會神經修復學專業委員會。

與此同時，中國醫師協會神經修復學專業委員會亞專委會于2016年在深圳召開兒童神經修復學亞專委會成立大會及第1屆年會，在北京召開卒中神經修復亞專委會成立大會及第1屆年會，在北京召開神經創傷修復、抗衰老神經修復、組織工程和細胞移植亞專委會以及青年委員會成立大會；2017年在武漢召開卒中神經修復亞專委會第2屆年會，在北京召開兒童神經修復學亞專委會第2屆年會；2018年在承德召開卒中神經修復亞專委會第3屆年會，在上海召開兒童神經修復學亞專委會第3屆年會。

6 推進中國神經修復學學科發展的重點策略

從宏觀上來看，推進神經修復學學科發展應從3個方面入手。（1）增加對神經疾病和神經損害病因和發病機制認識的深度和廣度；（2）探索或發現新的或更深層次的神經修復機制；（3）探尋更好或更有效的神經修復預防和治療策略。各國的“推進創新神經技術腦研究計劃（腦計劃）”均遵循這條總思路，這幅提綱挈領的路線圖必將成為各國“腦計劃”的頂層思維模式。

千里之行始于足下，中國神經修復學學界當下的工作重點是：推進建立中國神經修復學一級學會，推動更多省市區的地方醫學組織如醫學會、醫師協會等建立分會，在更多醫院建立神經修復治療研究單元，創建神經修復學專科中文期刊；推進開展多中心隨機雙盲安慰劑對照系列研究（循證醫學證據級別為1A）；開展神經修復學專業基層適宜技術培訓；制定更多病種的中國神經修復臨床治療指南；推動舉辦神經修復學亞專科全國專題會議或專題巡講，推動各省市區舉辦神經修復學專科學術會議；爭取近年內能夠產出一批具有國際影響力的重大神經修復治療方案和成果。

神經修復學是一門極具挑戰性且擁有巨大發展潛力的新興學科。中國學者不應當僅僅是神經修復學學科的創立者，更應當是神經修復學學科世界標桿的建立者，包括神經修復學醫師培訓和資格認定標準的制定者、世界神經修復學醫師培訓的培育者以及神經疾病單病種神經修復治療指南制定的主導者，從而開創和引領神經修復學在全世界的普及和發展。

神經修復學的出現，對于世界科技界和醫學界而言，是歷史沿襲和變革與現代發展之路上的必然結果；神經修復學的出現，對于中國科技界和醫學界而言，是百年不遇的一次在世界上創新并引領一門現代醫學學科發展的契機。能夠親自見證神經修復學的發展壯大并為之奉獻，是可遇而不可求的難得機遇。在前路崎嶇的探索之徑上，希望越來越多的專家和同道能夠加入神經修復學學科團隊，共同攜手推進神經修復學學科的發展與壯大。