感覺神經元病的診斷及治療(附8例報告)

吳敏婭,劉迎梅,王政

(1南京醫科大學附屬蘇州市立醫院北區,江蘇蘇州 215000；2上海復旦大學附屬華山醫院)

感覺神經元病(SND)是以選擇性侵犯背根神經節為特征的一種非長度依賴性周圍神經疾病[1]。以多灶性感覺缺失為臨床特點，臨床表現為感覺性共濟失調、腱反射減退、淺感覺障礙等。其病因主要包括腫瘤、免疫異常和藥物中毒等多種因素。SND的確診依靠背根神經節活檢[2]，但背根神經節活檢屬于有創操作且有一定風險，不易被患者接受，目前也并不被推薦，因此國內外神經內科大多尚未開展此項檢查。2009年，Camdessanché等[3]提出了SND的新型量化診斷標準，此診斷標準是建立在臨床及電生理資料基礎上的。但是，SND的誤診率仍然很高,這可能因為SND早期并不會影響肢體功能，且本病少見，一般神經電生理及臨床醫師對該病認識不足，當患者出現早期癥狀時，直接被歸入臨床常見疾病(如周圍神經病、頸腰椎病)。由于SND經常與危及生命的疾病如癌癥或可治療的疾病如免疫介導疾病等有關，因此準確識別及診斷SND意義重大。現對上海復旦大學附屬華山醫院2014年1月～2017年5月收治的8例SND患者的臨床資料進行回顧性分析，以探討其有效診斷方法及可行的治療方案。

1 資料分析

SND患者8例，病因為免疫性5例，其中干燥綜合征3例(均行腮腺掃描、淚膜破裂試驗及唇腺活檢確診)、系統性紅斑狼瘡1例、未分型結締組織病1例，特發性2例(未找到明確病因)，副腫瘤性1例。

1.1 臨床資料 SND患者中男3例、女5例。發病年齡25～75(44±10.21)歲,確診年齡27～75(47±10.21)歲,發病到確診時間1～72(26±5.73)個月。8例患者在發病初期均表現為不同程度的感覺缺失，其中6例患者以單側手或足起病(其中有2例病程中出現肢體疼痛)、2例患者雙側同時起病；8例患者中有3例起病初期即出現行走不穩等感覺性共濟失調表現，4例患者在半年后逐漸出現感覺性共濟失調表現，1例患者始終未出現感覺性共濟失調表現。入院時，8例患者均出現四肢不同程度感覺缺失，其中7例伴有深感覺障礙及共濟失調；8例患者雙側腱反射均減弱或消失，其中7例肌力保持良好，1例出現吞咽困難及四肢肌力下降。3例患者慢性起病，其中病因為免疫性2例、特發性1例；5例患者為亞急性，其中病因為免疫性3例、特發性1例、副腫瘤性1例。

1.2 神經電生理檢查結果 患者均進行神經電生理檢查。8例患者感覺神經動作電位(SNAP)波幅普遍降低、上肢重于下肢，其中3例患者SNAP測不出，1例伴感覺神經傳導速度輕度減慢。所有患者運動神經傳導速度、運動神經動作電位、H反射、F波及針極肌電圖各參數均在正常值范圍，體感誘發電位潛伏期中樞段和周圍段均延長。8例患者中有6例在院外已經完成神經電生理檢查，均已出現不對稱性SNAP波幅下降，但其中仍有3例被誤診，2例誤診為多發性單神經病，1例誤診為慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病。2例患者院外未行神經電生理檢查，其中1例被誤診為代謝性周圍神經病。

1.3 血液及腦脊液檢查結果 患者均行血液腫瘤標志物、維生素B12檢查，結果均在正常范圍。4例患者行副腫瘤相關抗體檢查:其中1例患者抗Hu抗體、抗Yo抗體陽性；8例患者均行血液免疫指標檢查，其中5例抗核抗體、SS-A、SS-B等指標異常；所有患者進行神經節苷脂抗體檢查，結果均在正常范圍。同時患者均行腰穿檢查，壓力均正常，4例腦脊液潘氏試驗(±)，2例腦脊液蛋白輕度升高(0．60、0．69 g/L)，細胞數均正常，細菌、真菌、墨汁染色、IgG寡克隆帶電泳、神經節苷脂抗體皆陰性(排除吉蘭-巴雷綜合征譜系疾病)。

1.4 影像學檢查結果 患者均行胸部CT平掃、消化系統及泌尿生殖系統B超檢查，均未見明顯異常；1例患者行全身PET-CT檢查，結果為陰性;患者均行頭顱MRI均未見異常，排除多發性硬化；均行頸椎MR檢查排除頸椎病脊髓型及脊髓亞急性聯合變性，其中1例患者頸椎MR提示后索高信號、余患者未見脊髓病變,4例行雙側臂叢神經MR檢查均未見明顯異常(排除神經叢病變)。

1.5 治療及轉歸 5例病因考慮為免疫性的患者給予甲基潑尼松龍80 mg靜脈滴注7 d，后改為40 mg口服,并逐漸減量至16 mg口服維持，同時環磷酰胺0.8～1.2 g/月靜脈滴注治療；隨訪2年，其中3例可見癥狀明顯改善，癥狀未反復，2例患者癥狀停止發展，但未能緩解。1例病因考慮為副腫瘤性患者使用甲基潑尼松龍80 mg靜脈滴注,7 d后改為40 mg口服并逐漸減量停用，同時丙種球蛋白0.4 g/(kg·d)，靜脈滴注5 d，癥狀無改善，目前患者已去世。2例病因考慮為特發性，1例因個人原因未予特殊治療，隨訪癥狀緩慢加重1年后相對穩定；1例予強的松30 mg口服，加丙種球蛋白0.4 g/(kg·d)，靜脈滴注5 d，強的松2個月后逐漸減量停用，隨訪2年癥狀未進一步加重。

2 討論

SND是外周神經系統疾病的一個獨特亞群，1948年由Brown等[4]首次提出,其大多是獲得性，也有少部分是特發性或遺傳性。獲得性SND按病程可分為亞急性或慢性，與副腫瘤綜合征、全身免疫性疾病、維生素中毒或不足、神經毒性藥物等有關。一般所提的SND主要是指由背根神經節細胞變性所引起的一組疾病[1]。臨床主要表現為不對稱性、斑片狀的感覺缺失，其特征性表現是后索病變。大多數患者早期主要癥狀是步態不穩，并通常會發展到明顯的共濟失調，此為致殘的主要原因。一些患者也會表現為四肢、面部和軀干的輕觸覺減退及感覺癥狀，可以呈手套襪樣或多發單神經病樣不規則分布。本體感覺喪失可僅影響單肢手臂，導致手部動作笨拙、手指假性手足徐動癥、物體識別困難等，上下肢腱反射通常會消失，肌力多不受影響。本組患者中，有3例起病時即表現為行走不穩、共濟失調，另4例在發病半年后逐漸出現共濟失調及深感覺障礙。因此，進行性加重的共濟失調需考慮本病可能。然而，在一些患者中，特別是副腫瘤性SND的患者中，病情可能并不局限于背根神經節，也可能涉及外周運動神經、上運動神經元和中樞神經系統，導致患者同時出現肌力下降。在免疫和副腫瘤性SND患者中自主神經參與常見，其特點是強直性瞳孔、體位性低血壓、性功能障礙和肌間神經叢功能障礙，有時有消化道梗阻。因此，出現以上癥狀并不能排除SND。

副腫瘤性SND最常見于小細胞肺癌患者[5]，但還可能與神經內分泌腫瘤、霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、肉瘤等相關。目前最常見的副腫瘤性SND相關抗體為抗Hu抗體[6]。體外研究表明，表達MHC 1型的腫瘤分子可以誘導T細胞反應，從而觸發Hu抗體攻擊，這可能是SND的主要病理生理基礎。本組患者中有1例初期查PET-CT未見陽性結果，但其副腫瘤綜合征抗原抗體譜為陽性。有研究指出SND可早于癌癥0.5～62個月被診斷[7]。因此，SND的診斷非常重要，當出現SND并伴副腫瘤相關抗體陽性時，應積極進行腫瘤篩查；如果普通的放射檢查陰性時，推薦全身氟18標記的氟脫氧葡萄糖PET檢查[8]，有助于早期發現腫瘤，早期治療，改善預后。在自身免疫性疾病中，SND與干燥綜合征關系最為密切[9]，也可與未分類的結締組織病、慢性自身免疫性肝炎、單克隆意義不明的丙種球蛋白病等相關。組織活檢及尸檢發現，一些患者存在T淋巴細胞浸潤背根神經節，這提示炎癥或免疫介導攻擊可能導致感覺神經元的變性。本組8例患者中，經臨床和實驗室及影像、病理檢測，有3例確診為干燥綜合征，1例診斷為系統性紅斑狼瘡，1例為未分型結締組織病,提示所有獲得性SND的患者都應通過臨床和實驗室檢測來篩查自身免疫性疾病、特別是干燥綜合征。

SND腦脊液的蛋白濃度可能會略有增加，但是細胞計數一般是正常的。腦脊液中很少出現寡克隆IgG帶。如果腦脊液中蛋白濃度明顯增高，則更傾向于是一個感染或腫瘤過程，而不是SND表現。本組患者中，有2例腦脊液蛋白輕度升高，但細胞數及寡克隆IgG帶均正常，支持此理論。常規的電生理檢查對于診斷SND有較大意義,可以提示非長度依賴性的感覺神經異常，并且具有感覺神經動作電位的廣泛缺失或波幅降低等典型特征性表現。在一些患者中，感覺神經的損害上肢重于下肢，左右常不對稱，可以通過這些特征與軸索性周圍神經病相鑒別[10]。針極肌電圖可以顯示靜息時的自發活動電位和部分患者運動動作電位的輕度慢性變化，目前考慮這些變化與臨床肌力的異常相關。因此如果存在非長度依賴性感覺異常，即使存在散發性運動異常也不能排除SND的可能性[11]。體感誘發電位在肘部可能可誘發，遠端時常檢測不到，可能與中樞感覺傳導通路障礙與背根神經節相關的感覺神經動作電位振幅普遍下降有關。一些研究顯示，在各種原因所致的SND中可以表現為患者后索的T2加權高信號[3]。這是由于頸髓較粗且遠端軸突受損最嚴重，因此更容易表現出異常影像。同時，這種高信號也可以縱向延伸至整個胸椎和腰椎,但是不能被增強強化。如果后索出現可以被增強強化的信號，要考慮腫瘤或炎癥可能。SND的確診依靠背根神經節活檢[2]，但背根神經節活檢具有一定難度且屬于有創操作有一定風險，不易被患者接受，目前世界范圍內臨床上均未廣泛開展，多見于尸體解剖。目前診斷SND主要依靠2009年Camdessanché等[3]提出的建立在臨床特點及電生理資料基礎上的SND的新型量化診斷標準:臨床癥狀:不對稱性感覺缺失、共濟失調、癥狀不局限于下肢；電生理異常:存在上肢CNAP消失或下降，下肢運動神經電生理異常不超過2處；其他輔助診斷包括:發病前后5年內腫瘤病史，副腫瘤綜合征抗原抗體譜陽性，干燥綜合征病史以及脊髓后索高信號。

在本組8例患者中，有2例以不對稱性手或足部麻木起病的患者，在癥狀進行性加重后，行神經電生理檢查，已經提示上肢重于下肢的SNAP，但仍被誤診為多發性單神經病。1例因四肢不同程度麻木起病患者，神經電生理檢查，同樣已經提示不對稱性的SNAP波幅下降，但因其腰穿腦脊液檢查提示蛋白輕度增高而細胞數正常，認為存在蛋白-細胞分離而誤診為慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病，該患者在入院后復查腦脊液顯示蛋白、細胞均為正常范圍。1例以右足麻木起病的患者，院外行腰椎MR有腰椎間盤突出，即誤診為腰椎間盤突出癥，入院后重新讀片，認為該患者腰椎間盤突出，但并未壓迫神經，與臨床癥狀無關，遂行神經電生理檢查確診。以上病例誤診原因均為臨床醫生對此病認識不足，故應加強此病相關知識的培訓，以減少誤診及漏診。

在亞急性感覺性共濟失調SND患者中，主要應與吉蘭-巴雷綜合征譜系疾病進行鑒別。其中純感覺吉蘭-巴雷綜合征是一種罕見的疾病，特點是脫髓鞘性多發性神經病、F波延遲、腦脊液蛋白增高，并且可能存在神經節苷脂抗體陽性。頸-肩-臂型(Miller fisher)綜合征的典型表現為感覺性共濟失調、眼外肌麻痹、可能吞咽困難、感覺運動性神經病、并可能存在高滴度GQ1b IgG抗體。在疾病進展過程，還需排除慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病的感覺變異可能，慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病的典型表現為脫髓鞘性感覺運動神經病變，F波延遲和腦脊液蛋白增高。同時以淺感覺障礙為主的SND還應該與抗髓鞘相關糖蛋白神經病變， CANOMAD綜合征(慢性共濟失調神經病變、眼肌麻痹、IgM型，冷凝集素，和disialosyl抗體)、神經叢病變、多發性單神經病、血管炎等相鑒別。這些神經病通常伴隨糖尿病、丙型肝炎病毒感染和全身性自身免疫性疾病，通常表現為疼痛、不對稱的感覺軸突神經病和感覺神經動作電位和復合動作電位的異常減低，步態共濟失調和廣泛的深腱反射喪失一般不會出現。以步態異共濟失調為主要表現的SND則應該進一步與脊髓亞急性聯合變性、頸椎病脊髓型、多發性硬化等病變相鑒別。這些患者常出現錐體束功能障礙，如深腱反射增加，并可出現頸椎脫髓鞘引起的本體感受性不對稱損害，但大多沒有周圍神經受累，多模態電生理檢查、MRI和腦脊液評估的結果有助于診斷。因此當考慮SND時，應積極完善血液、腦脊液相關檢查，以及頭顱、頸椎MR，胸腹部影像學檢查，必要時進一步行PET-CT檢查。

對于SND的治療目前仍在不斷探索中，并沒有大樣本的試驗提供可供借鑒的經驗，或者專家提出的治療共識。對于大多數炎癥、中毒或特發性等非副腫瘤相關性SND患者，臨床癥狀常會惡化數月后逐漸穩定，免疫抑制和免疫調節治療的效果不理想，改善不明顯。但對于干燥綜合征或其他自身免疫性疾病相關的SND，使用腎上腺皮質激素、靜脈滴注丙種球蛋白或免抑制劑或血漿置換等治療可以誘導癥狀部分恢復[12]。本組患者中，有3例患者使用甲強龍治療后癥狀有較明顯改善，考慮該3例患者與自身免疫性疾病相關，因此對于自身免疫性疾病相關的SND，推薦調節免疫治療。對于副腫瘤性SND病患者，雖然有個別使用靜脈注射丙種球蛋白、血漿置換、免疫抑制藥物治療的報道，但目前沒有任何證據表明在副腫瘤性SND病中進行免疫療法有效。但是有個例報道，霍奇金淋巴瘤患者治療成功后，神經功能也有改善[13]。因此，癌癥的早期診斷和早期治療對SND的預后可能有益。對于中毒性、維生素缺乏所致SND主要是針對原發病治療。大部分特發性或遺傳性SND目前還沒有有效的治療方法，目前研究的熱點是神經營養因子，然而并沒有得出可喜結果，但這可能是未來治療發展的一個趨勢。

綜上所述，SND是以不對稱性感覺缺失為臨床特點，并伴有神經電生理特征性異常的一組疾病。我們可以根據典型臨床特點、神經電生理特征性異常對SND作出正確診斷。目前對SND的治療仍應針對病因治療，特別是免疫相關性SND應積極行免疫抑制和免疫調節治療；部分病因不明患者，應重點排查副腫瘤綜合征，并可考慮神經營養因子治療。