髓母細胞瘤患兒放化療后并發腦損傷的治療、危險因素及預后分析

任思其,杜淑旭,張金,李舒婷,李苗,龔小軍,孫艷玲,武萬水,孫黎明

(首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院，北京100038)

髓母細胞瘤(MB)是兒童最常見的實體腫瘤，其發病率僅次于急性白血病，且多見于5歲以下兒童[1～3]。MB多發于小腦蚓部，并侵犯第四腦室，最終累及小腦半球[4, 5]，主要表現為頭痛、晨起嘔吐和共濟失調等。目前以手術、放療和化療為主的多學科綜合治療，使MB的預后取得了顯著改善，5年無病生存率為70%～80%[6]。但是，放療和化療會導致不同程度的不良反應，腦損傷雖然相對少見，若不積極治療也會影響患兒預后。放射線可直接導致腦和脊髓損傷，化療也會誘發腦損傷，尤其是接受甲氨蝶呤鞘內注射的MB患兒。腦損傷主要表現為腦水腫、腦壞死及神經損傷，腦損傷后經激素、脫水、神經營養等治療后可顯著好轉，但多見于成人，有關兒童放化療所致腦損傷的治療、預后及危險因素分析未見報道。本文主要通過對13例MB放化療后并發腦損傷患兒的臨床病理資料進行分析，以探討其有效治療方法、危險因素及預后情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014年1月～2017年6月北京世紀壇醫院共收治MB患兒300例，均接受放射治療，放療劑量:全中樞放療23～36 Gy，瘤床局部放療54～56 Gy。放療后6周繼續進行6～8個周期的放療后維持治療，順鉑70 mg/m2，第1天,洛莫司汀75 mg/m2,第1天,長春新堿 1.5 mg/(m2·d)，第1、8、15天，每6周重復。有腦脊液播散的MB患兒放療前行2個周期化療，方案[7]:①環磷酰胺800 mg/m2,第1～3天,長春新堿1.5 mg/m2,第1天； ②甲氨蝶呤5 g/m2+長春新堿1.5 mg/m2, 第15天；③甲氨蝶呤5 g/m2+長春新堿1.5 mg/m2, 第29天；④卡鉑200 mg/m2,第1～3天,依托泊苷150 mg/m2,第43～46天；以上為1個化療周期，3周后進行第2個周期化療，方案同上；化療同時進行腰穿鞘注甲氨蝶呤+地塞米松。患兒放療后6周常規行全腦全脊髓增強MRI檢查，以后每3個月定期復查全腦全脊髓增強MRI(腦損傷的頭顱MRI主要表現為腦組織水腫、腦白質變性、假腫瘤現象)。本研究僅探討MRI提示假腫瘤現象的腦損傷。確診腦損傷患兒13例(4.3%)(腦損傷組)，其中放療所致12例，藥物(鞘內注射甲氨蝶呤)所致1例。放療所致腦損傷多發生在放療后8個月(3～15個月)左右。患兒均行全麻下顱內腫瘤切除術，其中全切10例、近全切3例，TNM分期中M分期:M0 3例、M+10例，病理分型:經典型11例、促纖維增生結節型1例、廣泛結節型1例，出現腫瘤轉移或腦脊液播散的患兒10例、無腫瘤轉移和腦脊液播散的患兒3例。患兒中男10例、女3例，年齡4.5～14歲、中位年齡8.5歲。無腦損傷患兒287例(無腦損傷組)，男206例、女181例，年齡4.5～14歲、中位年齡6.8歲，TNM分期中M分期:M0 194例、M+ 93例，病理分型:經典型163例、促纖維增生結節型83例、廣泛結節型24例、間變型17例。隨訪時間(1.6～4.5)年、中位隨訪時間3.5年。兩組性別、年齡有可比性。確診腦損傷(頭顱MRI提示假腫瘤現象)后，立即停止化療，給予潑尼松1 mg/(kg·d)口服，同時輔以甘露醇脫水、神經節苷脂等營養腦神經治療。每月復查頭顱增強MRI，根據其結果評價腦損傷好轉程度。腦損傷好轉(頭顱MRI提示假腫瘤病灶較前減小)后潑尼松劑量減至0.5 mg/(kg·d)，腦損傷消失(即顱內MRI提示假腫瘤病灶消失)后潑尼松2周內減停。

1.2 分析方法 本研究采用回顧性分析，所有臨床數據在臨床常規治療過程中收集獲得。醫院醫學倫理委員會已批準該研究方案(2015倫理其他第12號)，患兒法定監護人簽署知情同意書。根據頭顱增強MRI結果進行臨床評價。采用SPSS20.0統計軟件進行統計分析。采用χ2檢驗、多因素Logistic回歸分析腦損傷的影響因素。采用Kaplan-Meier法描繪生存曲線，比較采用Log-rank檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腦損傷臨床療效 MRI結果顯示，放療所致腦損傷經激素治療1～5個月好轉(假腫瘤病灶較前減小)，中位好轉時間2個月；藥物所致腦損害患兒于10個月后恢復正常(假腫瘤病灶消失)。

2.2 腦損傷影響因素 腦損傷組與無腦損傷組病理分型、分子分型比較,P均>0.05；兩組手術范圍、M分期比較,P均<0.05,見表1。對分子分型、性別、年齡、手術范圍、M分期、病理類型6個可能的危險因素進行Logistic回歸分析，具體數據見表2。Lgistic回歸方程:Logit=-1.138-0.230X1-0.566X2+0.123X3-0.519X4+2.734X5-1.734X6，結果顯示M分期為腦損傷的獨立危險因素。

2.3 腦損傷患兒生存分析 截止2018年12月1日，隨訪時間(1.6～4.5)年、中位隨訪時間3.5年，13例腦損傷患兒存活11例(84.6%)，3年總體生存率(OS)為(84.6±10.0)%。同期無腦損傷患兒存活227例(75.6%)，3年OS率為(73.3±3.2)%。二者比較，P>0.05。

表1 腦損傷影響因素單因素分析結果(例)

表2 腦損傷影響因素Logistic回歸分析結果

3 討論

以手術、放療、化療相結合的綜合性治療使MB患兒的生存率顯著提高，標危組5年無病生存率可達90%以上[8]；但是，放療所致兒童遠期神經系統損傷的不良反應仍存在。Giantsoudi等[9]對111例放療后MB患兒進行隨訪，中位隨訪時間為4.2年，腦損傷發生率為3.6%，并且4例MB并發腦損傷患兒中3例接受過后顱窩局部調強放療。Nieder等[10]指出，復發腦腫瘤患兒接受再照射治療更易于導致腦組織的放射性壞死，可在放射治療結束后的數月甚至數年發生。Kramer等[11]對96例MB和神經母細胞瘤患兒行全腦全脊髓放療，同時聯合腦室內(131)I-3F8或(131)I-8H9放射免疫治療，隨訪41.5個月，僅1例在治療后2.5年并發腦室內出血，病理證實為腦壞死，發生率為1%(1/96)；其同時提出放射治療后的患兒，無繼發于腦壞死的神經功能障礙，對遠期生存無影響。Murphy等[12]回顧性分析了236例接受放射治療的MB及中樞神經系統胚胎性腫瘤患兒，放療后均接受環磷酰胺、長春新堿及順鉑的鞏固化療，中位隨訪時間52個月，8例出現腦壞死，出現影像學腦壞死中位時間為4.8個月，出現神經系統癥狀中位時間為6個月，5年總體腦損傷發生率為3.7%，幕下腦腫瘤5年腦損傷發生率為4.4%。本研究隨訪時間(1.6～4.5)年、中位隨訪時間3.5年，13例MB患兒放療或化療后出現腦損傷，發生率為4.3%，與上述報道類似。

本組中，MB患兒放療所致腦損傷平均發病時間為8個月，略長于文獻報道時間，腦損傷經激素治療后1～5個月好轉，中位好轉時間為2個月；化療藥所致腦損害于10個月后恢復正常。提示MB患兒放化療后腦損傷患兒激素治療有效，且化療藥所致腦損傷重于放療所致腦損傷。MB患兒放化療后腦損傷患兒存活率84.6%，3年OS率為(84.6±10.0)%；同期無腦損傷患兒存活率為75.6%，3年OS率為(73.3±3.2)%，二者差異無統計學意義。提示腦損傷不影響MB患兒的遠期無病生存，其原因可能是腦損傷為腦水腫及腦神經功能損傷，為可逆的非惡性病變。本研究僅探討了MRI提示假腫瘤現象的MB患兒放化療后腦損傷患兒，可擴大腦損傷范圍進一步探討腦損傷對MB患兒生存率的影響。

腦損傷的發生與放射治療及鞘內注射甲氨蝶呤均有關。Murphy等[12]研究結果顯示，236例MB患兒接受幕下放射治療的劑量大于54 Gy可能增加腦壞死的發生率。Massimino等[8]研究發現，甲氨蝶呤可透過血腦屏障使腦白質變性、出現脫髓鞘改變等。本研究結果顯示，腦損傷與無腦損傷組年齡、性別、病理分型、分子分型差異無統計學意義，Logistic結果顯示MB患兒的M分期為腦損傷的獨立危險因素。分析原因可能為有腫瘤播散患兒治療強度大，術后2～3周即行化療及腰穿鞘內注射甲氨蝶呤化療，同時應用大劑量甲氨蝶呤靜脈注射化療，而放射治療和甲氨蝶呤均會對腦組織造成損傷，放化療并聯合鞘內注射甲氨蝶呤會增加腦損傷的發病概率。因此，對于放療劑量偏大、放療前大劑量靜脈注射甲氨蝶呤、鞘內注射甲氨蝶呤等MB患兒治療后均應密切隨診頭顱MRI，一旦出現腦損傷病變立即進行激素等治療。

總之，MB患兒放療后腦損傷的發生率較低，經激素治療很快好轉；M分期為MB患兒出現腦損傷的獨立危險因素；腦損傷不影響MB患兒的遠期預后。對于放化療后的MB患兒，尤其有腫瘤播散患兒應定期監測頭顱增強MRI，及早明確腦損傷診斷，采取激素及對癥治療。