SAPHO綜合征的診斷及治療(附8例分析)

段曉曉，王丹丹，孫凌云

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院，南京 210008)

SAPHO綜合征是一類以滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚和骨炎為主要表現的少見風濕性疾病[1],其主要特征為皮膚與關節的慢性無菌性炎癥。由于該病少見，臨床表現多樣，診斷及治療均有一定難度。2013年4月～2018年4月，南京鼓樓醫院收治的SAPHO綜合征患者8例，現對其臨床、影像、治療、預后資料作回顧性分析，探討SAPHO綜合征的有效診斷及治療方法。

1 資料分析

SAPHO綜合征患者8例，均符合2003年Kahn修訂后的SAPHO綜合征診斷標準。其中男1例、女7例，年齡33～52(42±8)歲，確診年齡(46±6)歲，病程3個月～14年。8例患者中，1例以皮膚病變為首發癥狀，3例以骨關節疼痛起病，4例起病時兩種癥狀同時存在。6例有典型的皮損表現即掌跖膿皰病，主要位于手足掌面，大小不等，可融合成片，伴片狀表皮脫落或脫屑。6例患者主訴累及胸鎖關節，其他明確受累處分別為肩關節2例、鎖骨2例、骶髂關節1例。胸鎖關節為主要受累部位，表現為骨關節對應部位疼痛、腫脹，伴或不伴活動受限，無晨僵，皮疹出現的先后順序無明顯規律。

患者入院后均接受實驗室檢查。8例中，1例白細胞計數偏高，5例ESR和(或)CRP升高；3例ESR和(或)CRP正常，但在就診過程中曾有ESR和(或)CRP升高的記錄。2例存在抗核抗體陽性，1例伴有抗Ro-52抗體陽性，1例伴有抗SSA抗體陽性，此例有干燥綜合征(SS)病史。患者人類白細胞抗原(HLA)-B27及類風濕因子(RF)均為陰性。

患者均進行了ECT-全身骨顯像檢查，結果顯示，8例患者均有不同程度的骨關節損害，受累部位呈放射性濃聚；其中胸鎖關節受累4例，胸骨、肋骨受累各4例，脊柱2例，單側骶髂關節3例，鎖骨1例。3例患者進行部分骨關節CT檢查顯示受檢部位骨質密度增高、局部破壞或退行性變。5例行MRI檢查，結果顯示骨關節信號異常伴或不伴周圍軟組織腫脹，其中3例骶髂關節炎性改變或硬化。1例患者為孤立的骨關節炎，不伴有皮疹，進行了骨活檢，提示活檢部位炎細胞浸潤，未見腫瘤細胞，排除了感染及骨腫瘤，考慮為無菌性炎癥，符合SAPHO綜合征的診斷。

患者在診斷明確后予以非甾體抗炎藥(NSAIDs)治療，1例僅NSAIDs塞來昔布單藥治療，200 mg, 2次/d,治療1周,起初關節腫痛好轉，但很快復發，加用甲氨蝶呤(MTX)10 mg/周和柳氮磺胺吡啶750 mg，2次/d，2周后皮疹及關節癥狀逐漸好轉；2例給予塞來昔布200 mg/d聯合MTX 10 mg/周治療，10余天癥狀改善，但分別在數周至4個月后再發掌跖膿皰病；1例患者給予NSAIDs依托考昔120 mg/d聯合阿侖膦酸鈉片70 mg/周，治療10個月，皮疹逐漸消失，但關節疼痛始終不能完全緩解，加用MTX 10 mg，1次/周，約1個月后癥狀緩解；2例給予塞來昔布200 mg,2次/d聯合糖皮質激素10 mg，1次/d及MTX 10 mg，1次/周，治療1周左右癥狀明顯改善，其中1例維持緩解狀態長達2年，另1例患者治療初期效果顯著，后自行藥物減量，5年后病情進展,致病理性骨折；1例使用塞來昔布200 mg/d聯合阿侖膦酸鈉片70 mg/周及MTX 10 mg/周治療，關節腫痛及膿皰疹多有反復，后因不良作用而停用MTX，加用TNF-α拮抗劑英夫利昔單抗治療8個月，期間未復發。1例患者不能規律用藥，療效不能正確判定。本文中多數患者在治療初期加用MTX，療效明顯，但部分患者易復發。

2 討論

SAPHO綜合征是一類少見的以皮膚與關節慢性無菌性炎癥為主要特征的免疫性疾病，中年女性多見，間歇性惡化與短期改善交替發作，皮膚和骨關節病變發生的時間順序不確定[2]。本組8例患者的基本情況與文獻報道一致。

本病的病因目前尚不清，骨關節和皮膚損傷的發病機制仍是個謎。Colina等[3]證實，此病可能與某些低毒性微生物如痤瘡丙酸桿菌、蒼白螺旋體感染有關，感染進而誘發自身免疫反應。另一種觀點認為，SAPHO綜合征是免疫途徑介導的疾病，炎性細胞因子如TNF-α可能與本病的發生和癥狀持續有關[4]。Zhang等[5]近期研究發現，SAPHO綜合征的關鍵過程可能是促炎細胞因子IL-6和IL-8誘導的Th17細胞激活，導致IL-17A分泌，Th17/Treg失衡及核因子κB受體活化因子配體升高，進而導致骨代謝異常及其他癥狀發生。但,這些假設都沒有解釋皮膚和骨關節表現之間究竟有什么特殊聯系。

有學者認為，SAPHO綜合征具有遺傳易感性。鑒于該病與脊柱關節炎臨床特征之間的相似性，HLA-B27作為潛在的遺傳風險因子已逐漸被接受，但該病HLA-B27的檢出率僅為13%[6]。目前有研究[7,8]發現，SAPHO綜合征與PIN2、NOD2和PSTPIP1基因突變有關，且HLA-B27的39和61等位基因頻率較健康個體高。因此，關于遺傳在SAPHO綜合征發生中的作用仍存在爭議。

掌跖膿皰病是SAPHO綜合征最常見的皮膚特征之一，痤瘡和銀屑病樣皮損也是常見皮膚表現，其他罕見皮膚表現包括膿皮樣壞疽和Sweet′s綜合征。皮損以血管周圍彌散性嗜中性粒細胞浸潤為特征，但臨床上卻無感染證據[9]。骨關節受累的主要表現以骨炎和骨肥厚最常見，通常起病隱匿，主要表現為疼痛、腫脹伴或不伴晨僵。發病部位與年齡有關。兒童和青少年以長骨干骺端為主，成人以胸鎖骨交界處為主，其次是脊柱和骶髂關節[3,10]。Okuno等[11]研究顯示，亞洲患者的脊柱病變較白種人更常見，甚至有少數患者累及環杓關節致呼吸困難。本組8例患者中，6例均有胸鎖關節受累，另外也有涉及肋骨、肩關節的病例，與文獻報道一致。當炎癥從受累骨關節侵犯到鄰近組織時，軟組織腫脹可致靜脈阻塞和血栓形成，最常見的表現為胸廓出口綜合征、鎖骨下靜脈阻塞和上腔靜脈綜合征，這種軟組織損傷極可能被誤診為縱隔腫瘤，導致不必要的活檢甚至手術。因此，對于前胸壁疼痛患者，在排除常見疾病后，應高度懷疑SAPHO綜合征，遇到骨肥厚、骨炎患者伴或不伴皮膚表現時，也應考慮到本病可能。

SAPHO綜合征可有ESR、CRP不同程度升高，ANA陽性也較常見[12]，因此無特異性。文獻[13]報道HLA-B27的檢出率僅為13%，RF多為陰性，而本研究中8例患者HLA-B27及RF均為陰性。因此，血清學指標對診斷無太大意義，但若要排除其他免疫性疾病，則必須完善相關免疫學檢查。SAPHO綜合征患者X線上可見明顯骨質增生，脊柱常常可見椎體前角皮層糜爛,晚期這些病變發生反應性硬化致使顯像亮度增加，傳統的X線往往不能發現SAPHO綜合征早期病變[14]。早期影像學檢查應傾向于發現溶解性病變，磁共振或ECT-骨顯像對這些病變顯影最佳。磁共振成像能夠區分SAPHO綜合征與脊柱感染和腫瘤轉移，也可以很好地區分活動和靜止性病變[12,14,15]。骨掃描中胸鎖骨區放射性核素攝取形成濃聚影類似于“牛頭”，是SAPHO綜合征的特異性表現[16]。多層螺旋CT三維重建可清晰顯示骨硬化和破壞情況，特別是椎體塌陷和脊柱骨性橋接，但在區分活動或靜止性病變方面較弱。此外，CT上顯示的椎角病灶和“接吻”型受累模式可能是SAPHO綜合征診斷的新標志[12,15]。

SAPHO綜合征除非診斷確定，否則應進行骨活檢。患者骨病變組織學表現為無菌性炎癥浸潤，早期伴有多形核細胞、假性水腫和反應性骨形成，與細菌性骨髓炎不可區分；在病程中間階段，病變主要表現為單個核細胞與T淋巴細胞浸潤；隨后，骨小梁變大并硬化，晚期輕度慢性炎癥伴骨密度降低及骨髓纖維化。皮膚活檢通常顯示炎癥細胞集合，假性膿腫是典型表現。本組中,1例患者為孤立的骨關節炎，不伴有皮疹，進行了骨活檢，提示活檢部位炎細胞浸潤，未見腫瘤細胞，排除了感染及骨腫瘤，考慮為無菌性炎癥，符合SAPHO綜合征的診斷。

鑒于SAPHO綜合征有脊柱受累、附著點炎和對NSAIDs治療的反應，目前的治療傾向于遵循脊柱關節炎的藥物治療，旨在控制疼痛和改善炎癥過程。非甾體抗炎藥為一線藥物，但通常不能完全改善癥狀，多數患者慢性疼痛控制顯著不足，且長期使用不良作用明顯。糖皮質激素和抗風濕藥物為二線藥物(如MTX、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤等)，但在劑量減少或停藥時常會出現疾病復發。對于上述藥物療效不滿意時，考慮為難治性SAPHO綜合征，目前多主張使用TNF-α拮抗劑。本組中有1例患者加用TNF-α拮抗劑后疾病可達到部分甚至完全緩解，療效較為顯著。值得注意的是，國內外均有資料[16,17]顯示，TNF-α拮抗劑治療后，骨痛可明顯改善，但對皮疹的療效并不明顯，甚至有新發皮疹或皮疹加重的現象，可能是在應用TNF-α拮抗劑后痤瘡丙酸桿菌被激活，導致皮疹加重。文獻[17]報道，TNF-α拮抗劑輔以抗生素治療SAPHO綜合征可明顯改善患者骨痛及皮疹。因此認為，TNF-α拮抗劑輔以抗生素治療SAPHO綜合征可能是合理的解決方案。此外，Colina等[18]發現，IL-1在SAPHO綜合征發病中起到重要作用，細胞外ATP依賴的P2X7-IL-1β軸調節紊亂，應用IL-1阻斷劑進行治療可取得良好的效果，因此，未來應用IL-1阻斷劑治療SAPHO綜合征的療效值得期待。雙膦酸鹽可抑制骨吸收，并具有抗炎特性。目前諸多報道也顯示雙膦酸鹽，尤其是帕米膦酸鹽對骨關節受累的病例效果顯著，甚至在一部分患者中可實現完全緩解。Adamo等[8]首次用磷酸二酯酶-4抑制劑阿普斯特片治療SAPHO綜合征患者也取得了良好的效果，但由于病例數量較少，遠期療效不能確定，僅作為參考用藥。

綜上所述，當臨床上遇到持續性骨關節癥狀伴或不伴皮膚表現時要警惕SAPHO綜合征，骨顯像是目前早期識別該病的必要檢查。SAPHO綜合征表現多樣，患者對藥物反應不同，在遵循治療原則的前提下，可聯合用藥、個體化用藥以達到最佳治療效果。