BDNF水平及其Val66Met基因多態性與雙相障礙患者認知功能損害、臨床療效關系的研究進展

孔蘭蘭，路月英，王育梅

(河北醫科大學第一醫院，石家莊050031)

雙相障礙是一種常見的精神疾病。2011年全球雙相障礙的終生患病率為2.4%。無論患者處于疾病發作期還是緩解期都可能影響患者的生活質量、工作職能和社會功能。目前，雙相障礙存在診斷難、治療難和預后差的特點，其發病機制主要集中于單胺類假說。近年，神經營養因子調節的假說引發了國內外學者的關注，其中腦源性神經營養因子(BDNF)具有調節記憶及情緒的作用，在雙相障礙病理生理機制中起著重要作用[1,2]。認知功能的完整對于雙相障礙患者社會功能的維持起著至關重要的作用。研究表明，雙相障礙患者疾病發作期以及疾病緩解期，其認知功能均有一定的損害。這些認知功能的損害可能與BDNF水平的表達以及BDNF Val66Met基因多態性有關。雙相障礙的治療是臨床工作中的一個難題，給予患者藥物及物理治療后，其治療療效存在差異，這種差異可能也與BDNF表達變化有關。現對BDNF及其Val66Met基因多態性在雙相障礙認知功能損傷中的作用機制及其與臨床療效關系的研究進展情況進行綜述。

1 BDNF的結構、分布及生理功能

BDNF是腦內合成的一種堿性蛋白，其分子單體是由100多個氨基酸殘基組成的多肽，主要由β折疊和無規N-級結構組成，主要分布于中樞神經系統內，能夠增強中樞與外周神經細胞的突觸連接，并且能夠調節細胞的生長發育以及功能。BDNF在大腦皮層、海馬、基底前腦和紋狀體等中樞神經系統中均有表達，在前額葉皮質和海馬區域含量較高。目前認為，BDNF在腦內有雙向作用，成熟的BDNF選擇性與TrkB受體結合，激活細胞質內磷酸化和信號級聯反應，進而促進神經元發育、分化、再生以及突觸連接；BDNF前體蛋白(pro-BDNF)選擇性與p75NTR結合，激活凋亡通路，引起軸突回縮和樹突棘減少，抑制神經元遷移，促使神經元重塑。人類的BDNF編碼基因位于11號染色體短臂11p13，由11個外顯子組成，該基因第196號核苷酸位點的堿基突變，G轉換為A導致BDNF前體肽的第66位纈氨酸(Val)變為甲硫氨酸(Met)，突變后BDNF Val66Met基因形成三種基因型，Val/Val, Val/Met和Met/Met，該突變雖然不影響成熟BDNF蛋白的功能，但影響pro-BDNF在細胞內的加工及分泌過程，影響成熟BDNF的運輸和分泌[3,4]，進而影響中樞與外周細胞的生長發育、功能維持以及突觸聯接。

2 BDNF及其Val66Met基因多態性與雙相障礙患者認知功能損害的關系

認知功能是指大腦接受外界刺激之后，經過對信息的加工而轉變為內在的心理活動，從而獲取或應用所學到知識的過程,包括注意力、記憶力、理解力和判斷力等方面。近期研究表明，認知功能的損害不僅在雙相障礙患者疾病發作期存在，在緩解期也存在[5]，包括語言學習能力和執行功能等。雙相障礙患者的認知功能受到損害，導致患者的生活質量、工作職能和社會功能均有不同程度的下降。BDNF主要分布于腦組織中，由于研究活體腦組織取材存在一定困難，臨床上不建議實施，而BDNF可通過血腦屏障表達于外周血中。國內外研究顯示，血液中BDNF水平降低與發作期雙相障礙患者認知功能下降有關[1],與緩解期雙相障礙患者的言語流暢性有關[6]，但與面部情緒識別功能以及執行功能無關[7，8]。因此，就BDNF和雙相障礙認知功能的關系而言，評估的認知維度不同結果不盡相同。目前認為，雙相障礙患者認知功能損害可能與神經元的退變以及血中BDNF濃度的下降[9]等有關。國內外研究[10]顯示，BDNF誘導海馬區神經元突觸的長時程增強，通過改善突觸可塑性從而提高雙相障礙患者的注意力和記憶力等。Mariga等[11]研究發現，阻滯海馬神經元BDNF活性后，海馬神經元中與突觸功能以及與突觸相關的膜泡運輸的相關基因減少，記憶及學習能力下降。相關研究[3]報道，BDNF也能通過影響單胺類神經遞質的分泌及功能，發揮改善臨床癥狀以及認知功能的作用。

國內外研究顯示，攜帶BDNF Val66Met基因多態性也與患者的認知功能有關。有研究表明，攜帶BDNF Val66Met/Met等位基因的個體，神經系統有明顯的結構改變，比如海馬體積減小[2，12]、突觸可塑性降低，進而影響認知功能[12]。De Araujo CM等[13]通過核磁掃描718例青少年(6～12歲)情感性精神病患者，發現攜帶Met/Met等位基因的患者相比攜帶其他兩種基因型的患者前額葉皮層更薄。有研究表明，攜帶BDNF Val66Met/Met等位基因的雙相障礙患者學習和記憶能力更差[2，14，15]，并且注意力和執行能力也受損[1，14]。因此，雙相障礙患者的認知功能與其所攜帶的BDNF Val66Met基因型有關，通過基因型的分析可預測認知功能損害的程度。

3 BDNF及其Val66Met基因多態性與雙相障礙臨床療效的關系

3.1 外周血BDNF水平變化與雙相障礙臨床療效的關系 雙相障礙有三個臨床時相包括躁狂期、抑郁期和緩解期，患者處于疾病的哪個時相，多數根據臨床表現而定，缺乏客觀的判斷指標。近期有研究顯示，外周血BDNF濃度的變化與雙相障礙疾病發作以及是否處于臨床緩解期有一定關系。研究顯示，雙相障礙患者發作期血清中BDNF濃度低于健康人群[16]。有研究顯示，發作期的雙相障礙患者經過治療后，外周血中BDNF濃度較治療前顯著升高[17]。大多數研究顯示，雙相障礙患者緩解期血清中BDNF濃度與健康人群相比差異無統計學意義[16，17]。因此，有研究提出將外周血中BDNF濃度作為雙相障礙疾病狀態的標志物[17]，并且將外周血中BDNF濃度變化作為雙相障礙發作期臨床療效的判定標準之一。Monteleone等[18]研究結果顯示，緩解期患者外周血中BDNF水平較健康對照組下降，與多數研究結果存在差異，這可能與研究對象的年齡、性別、病程、服藥情況、疾病的嚴重程度和飲酒習慣等因素不同有關。

雙相障礙因反復發作、臨床表現多樣、病程遷延等原因，導致治療難度增大，因此臨床上采用藥物治療(心境穩定劑和抗精神病藥物)、物理治療、心理治療和運動治療等綜合治療方案。研究顯示，上述治療作用可能與血清BDNF水平升高有關。研究顯示，鋰鹽[19]和丙戊酸鹽[20]、拉莫三嗪[21]等心境穩定劑，以及部分第二代抗精神病藥如氯氮平[22]、奧氮平[23]和喹硫平[24]，不僅能通過調節單胺類神經遞質功能、離子通道以及細胞內信號轉導，也能通過增加血清BDNF水平起到營養神經的作用。ECT和rTMS是近年來常用的兩種物理治療手段。ECT能夠增加單胺類神經遞質的釋放(多巴胺與5-羥色胺)，增強γ-氨基丁酸的傳遞，并且ECT具有神經營養效應[25]，可通過誘導海馬BDNF蛋白表達和增大海馬體積來改善患者臨床癥狀[26]。rTMS也能通過增加大腦皮層和海馬中BDNF mRNA和蛋白的表達，從而起到抗氧化和保護神經的作用[27]。多項研究[28～31]顯示，rTMS可升高實驗小鼠及腦卒中患者血中BDNF水平，從而使軀體癱瘓、學習和記憶等癥狀得到改善。藥物治療和物理治療是臨床常見的治療方法，在當今運動療法的療效也逐漸引起了廣大學者的肯定。Alomari等[32]發現，強迫或自愿運動均能通過增加海馬組織中BDNF水平，改善認知功能。

3.2 BDNF Val66Met基因多態性與雙相障礙臨床療效的關系 雙相障礙推薦使用心境穩定劑單藥治療或者聯合抗精神病藥治療，然而相同藥物給予不同的患者，臨床療效不盡相同。有研究顯示，藥物療效的差異可能與患者攜帶BDNF Val66Met基因型有關。Wang等[33]研究顯示，攜帶BDNF 66Val/Val等位基因的雙相障礙Ⅰ型患者服用心境穩定劑后的療效優于攜帶Met/Met等位基因的患者；而攜帶Met/Met等位基因的雙相障礙Ⅱ型患者服用心境穩定劑后的療效優于攜帶Val/Val等位基因的患者，提示不同類型的雙相障礙患者對藥物的敏感性不同，可能與BDNF的基因多態性有關。近期一項Meta分析結果表明，無論雙相障礙患者攜帶BDNF Val66Met基因的何種基因型，抗精神病藥的治療療效無顯著差異，其結果有待進一步驗證[34]。

總之，BDNF可能在雙相障礙認知功能損害的作用機制中發揮重要作用，且其水平變化及Val66 Met基因多態性均影響臨床治療效果。可進一步探索及明確BDNF與雙相障礙的關系，為臨床上通過干預BDNF水平及其Val66Met基因多態性治療和預防雙相障礙疾病提供有效的理論基礎。