與腦葉微出血相關(guān)的因素及疾病研究進展

曾葉婷，楊嘉君，秦小嬌

(1上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院，上海200233；2上海海洋大學(xué))

腦微出血是磁共振梯度回波T2*加權(quán)或磁敏感加權(quán)成像影像學(xué)圖片上，直徑為2～10 mm的圓形或類圓形低密度信號區(qū)，周圍無水腫，是腦內(nèi)微小血管病變所致的、以微小出血為主要特點的一種腦實質(zhì)亞臨床損害，沒有明顯的臨床表現(xiàn)，通常在做頭顱核磁共振(MRI)時被發(fā)現(xiàn)[1]。腦葉微出血常見于老年人群，隨著年齡的增長發(fā)病率逐漸升高。Gregoire等[2]根據(jù)腦微出血的不同部位將其分為3類：位于額葉、頂葉、顳葉、枕葉、島葉的皮層或皮層下白質(zhì)的病灶稱為腦葉微出血，位于腦灰質(zhì)、基底節(jié)、胼胝體白質(zhì)、胼胝體內(nèi)外區(qū)及極背膜的微出血灶稱為深層腦實質(zhì)微出血，位于腦干及小腦的微出血灶稱為幕下微出血灶，不在腦葉的病灶統(tǒng)稱為非腦葉微出血。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腦微出血病灶的發(fā)現(xiàn)率逐漸增高，越來越多的學(xué)者開始研究腦微出血與神經(jīng)內(nèi)科疾病的關(guān)系，但是對單純腦葉微出血相關(guān)危險因素及疾病的研究相對比較少?，F(xiàn)對近年對腦葉微出血的相關(guān)因素、相關(guān)疾病方面的研究進展做一綜述。

1 腦葉微出血流行病學(xué)特征

腦葉微出血通常發(fā)生在老年人群中。約三分之一的缺血性腦卒中患者和大量阿爾茨海默病患者中也能發(fā)現(xiàn)腦葉微出血病灶。Graff-Radford等[3]對1 098例60歲以上的老年人進行的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，掃描的MRI圖像中，至少有1個以上的微出血灶患者有237例，占調(diào)查人群的21.6%；2個或2個以上微出血灶者有102例，占9.3%。腦葉微出血發(fā)病率在老年人群不同的年齡段各不相同，60～69歲人群腦葉微出血的發(fā)病率為11%，70～79歲的老年人群發(fā)病率為18%，而80歲以上達40%。總之，在老年人群中，隨著年齡的增長，腦葉微出血的發(fā)病率越高。

Gregorire等[4]對急性缺血性腦梗死以及短暫缺血性發(fā)作患者行MRI影像學(xué)檢查分析發(fā)現(xiàn)，有38%的人群存在腦微出血，其中有87%病灶位于腦葉，隨訪5、6年后復(fù)查MRI檢查，共有23%的患者(包括基線存在腦微出血的患者以及基線不存在腦微出血的患者)出現(xiàn)新的腦微出血病灶，而且新發(fā)的所有微出血病灶都在腦葉；基線有腦葉微出血病灶的患者有50%出現(xiàn)新的腦葉微出血病灶，而一開始不存在腦葉微出血的患者僅8%被發(fā)現(xiàn)有新發(fā)腦葉微出血。以上結(jié)果提示，腦葉微出血能加速本身微出血病灶的發(fā)生發(fā)展。

2 與腦葉微出血相關(guān)的因素

2.1 腦淀粉樣變性 腦葉微出血是老年群體中發(fā)病率較高的腦小血管病之一，而腦小血管病產(chǎn)生的主要因素是淀粉樣變性、高血壓。高血壓導(dǎo)致的微出血灶主要在腦深部如丘腦、小腦、腦橋、基底節(jié)等，淀粉樣變性引起的腦微出血病灶主要集中在腦葉[5，6]。有研究[7]發(fā)現(xiàn)，腦微出血尤其是腦葉微出血病灶的出現(xiàn)通常提示腦部發(fā)生淀粉樣變性，且認為這種關(guān)聯(lián)只出現(xiàn)在患有腦出血的歐洲人群身上，而亞裔或者健康人群不具有該特異性。有研究[8]發(fā)現(xiàn)，在一些出現(xiàn)神經(jīng)精神相關(guān)癥狀的患者中即使沒有發(fā)生腦出血，一旦發(fā)現(xiàn)腦葉微出血病灶通常也能發(fā)現(xiàn)腦實質(zhì)的淀粉樣變性。在對腦淀粉樣變性嚴重程度與腦微出血灶數(shù)量之間關(guān)系的各個研究[9，10]中，結(jié)果也出現(xiàn)較大差異，這個可能與所調(diào)查人群以及所運用的影像學(xué)技術(shù)、磁共振成像的磁場強度和序列有關(guān)。

2.2 載脂蛋白E的等位基因ε4(APOEε4) 有研究[11]證明，腦淀粉樣變性的嚴重程度與APOEε4相關(guān)，這種特異的遺傳因子能促進腦淀粉樣變性的發(fā)生和發(fā)展。Van Etten等[8]對腦卒中人群長達5年的縱向隊列研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中合并腦淀粉樣變性的患者與單純腦葉微出血的患者有相似的遺傳以及放射性特征，并且在人群中的發(fā)現(xiàn)率也大致相同；APOEε4在老年人群中出現(xiàn)率為14%，腦葉微出血的發(fā)病率大約為10%；在基因遺傳方面，兩組人群的APOEε4基因型均高表達，由此認為，APOEε4通過引起腦淀粉樣變性參與腦葉微出血的發(fā)生和發(fā)展，與文獻[12，13]報道的結(jié)果一致。

2.3 腎小球低濾過率 腎小球低濾過率被證明是腦葉微出血的獨立危險因素。研究者對89例腔隙性梗死的患者進行一項為期2年的前瞻性隊列研究，結(jié)果顯示2年腦葉微出血病灶數(shù)量的進展情況與腎功能的變化有關(guān)，表現(xiàn)為低腎小球濾過率的患者腦葉微出血進展的速度明顯較腎小球濾過率高的患者快，這種關(guān)系在排除了年齡、性別、24 h平均動脈壓后依然存在，因此腎小球低濾過率是腦葉微出血的危險因素[14]，與日本學(xué)者對健康人群的調(diào)查結(jié)果[15]一致。

2.4 高膽固醇血癥 高膽固醇血癥是急性缺血性腦卒中的危險因素，降低膽固醇水平能有效降低缺血性腦卒中風(fēng)險，臨床上通常運用他汀類藥物對缺血性腦卒中進行預(yù)防；但同時出現(xiàn)腦出血以及發(fā)現(xiàn)亞臨床腦出血——腦葉微出血的風(fēng)險增加，也就是說血漿總膽固醇含量與腦出血、腦葉微出血的風(fēng)險呈現(xiàn)負相關(guān)，血漿總膽固醇越低，出現(xiàn)腦葉微出血的可能性越大。一項薈萃分析結(jié)果顯示，上述這種關(guān)系只出現(xiàn)在非亞洲人群中，而亞洲人群的血漿膽固醇含量與腦葉微出血不存在這種關(guān)系[16]。

2.5 炎癥因子 在一項橫斷面研究[17]中，研究者發(fā)現(xiàn)腦葉微出血患者的腫瘤壞死因子受體以及髓過氧化物酶(MPO)均有升高。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和MPO對腦葉微出血發(fā)生的共同作用是兩者均誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞的活化增生，引起腦葉微出血。不同之處在于，TNF-α也能通過誘導(dǎo)巨噬細胞產(chǎn)生細胞因子與相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮多種調(diào)控作用，巨噬細胞在腦皮質(zhì)聚集，造成腦小血管損傷，出現(xiàn)腦葉微出血；而MPO作為一種介導(dǎo)炎癥的氧化酶，可以通過誘導(dǎo)內(nèi)皮活化或血腦屏障功能障礙引起腦葉微出血的發(fā)生。因此，炎癥因子TNF-α以及MPO的增高能增加腦葉微出血的風(fēng)險。

2.6 缺血再灌注損傷 近年研究[18]發(fā)現(xiàn)，腦葉微出血并不是真正的出血，而是腦組織出現(xiàn)缺血再灌注導(dǎo)致的損傷，可能是由于腦缺血再灌注后引起炎癥，并產(chǎn)生氧自由基，進而引起腦組織受損，腦實質(zhì)出現(xiàn)微出血病灶；若是腦缺血再灌注的部位發(fā)生在腦葉，則腦葉出現(xiàn)腦小血管的破裂，出現(xiàn)微出血病灶。但是缺血再灌注與腦葉微出血之間的關(guān)系還未完全明確，有待進一步研究發(fā)現(xiàn)。

3 與腦葉微出血相關(guān)的疾病

3.1 神經(jīng)退行性疾病 阿爾茨海默病是最常見的癡呆征，是世界性的難題，第五大死亡原因。已經(jīng)有研究[19]證實,β-淀粉樣蛋白的沉積和tau蛋白的沉積在神經(jīng)退化性疾病包括癡呆的進程中起到關(guān)鍵作用。Chiang等[20]在比較了腦葉微出血患者和非腦葉微出血患者的腦脊液β-淀粉樣蛋白后發(fā)現(xiàn)，腦葉微出血患者的腦脊液β-淀粉樣蛋白沉積、ADAS評分相比非腦葉微出血患者較高，提示腦葉微出血和癡呆可能通過β-淀粉樣蛋白沉積這一作用機制而產(chǎn)生一定關(guān)聯(lián)。這一發(fā)現(xiàn)對研究癡呆的發(fā)病機制有一定的參考意義。

腦淀粉樣變性是神經(jīng)退行性疾病常見臨床病理特征。在一些研究中被認為是腦葉微出血的危險因素，也有研究[8]認為,腦淀粉樣變性與腦葉微出血之間的關(guān)系可能是互為因果關(guān)系。腦葉微出血通常出現(xiàn)在腦淀粉樣變性的老年患者中，存在腦葉微出血的患者腦淀粉樣變性進展速度明顯較快，而且發(fā)生腦淀粉樣變性嚴重損傷——即腦白質(zhì)損傷的概率也大于不存在腦葉微出血的患者，說明腦葉微出血發(fā)生的病理機制可能與參與形成的血管淀粉樣蛋白相關(guān)的小血管功能障礙有密切聯(lián)系。有研究[21]發(fā)現(xiàn),腦葉微出血能增加老年腦淀粉樣變性患者的病死率，但相關(guān)機制尚不明確。

3.2 腦血管疾病 腦卒中是常見老年腦血管疾病，包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中。作為慢性腦血管病發(fā)病率很高的腦葉微出血可能會誘發(fā)腦卒中的急性發(fā)作。近年有許多對腦葉微出血與腦出血的研究，但研究結(jié)果各不相同。有研究[8]認為，腦葉微出血與腦出血的發(fā)生密切相關(guān)，MRI檢查發(fā)現(xiàn)腦葉微出血的人群相對于無腦葉微出血的人群來說出現(xiàn)急性腦出血的風(fēng)險更高。日本學(xué)者[22]發(fā)現(xiàn)，腦葉微出血的出現(xiàn)與腦皮質(zhì)自發(fā)性小出血密切相關(guān)。雖然僅有腦葉微出血的患者與既往就有出血性腦卒中的患者相比，發(fā)生再次腦出血的風(fēng)險較低，但是相對于沒有腦葉微出血的人群來說，發(fā)生腦出血的風(fēng)險很大。有研究[23]認為，由于每個患者出現(xiàn)腦出血的危險因素不同，不能僅靠出現(xiàn)腦葉微出血就簡單判斷腦出血發(fā)生的風(fēng)險升高。目前，多項研究對腦葉微出血能否作為缺血性腦卒中患者溶栓藥物治療的禁忌證進行了相關(guān)探討。有研究人員對腦卒中后予溶栓治療的患者進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)隨訪1年內(nèi)出現(xiàn)再出血的風(fēng)險和基線是否存在腦葉微出血病灶無顯著差異，但是若是腦葉微出血的病灶數(shù)量>10個，則患者隨訪年限內(nèi)出現(xiàn)再出血風(fēng)險的概率大大增加[24]。Chacon-Portillo等[25]的進一步研究發(fā)現(xiàn)，并不是單純的溶栓藥物影響了預(yù)后，而是大量的腦葉微出血病灶通常伴隨著腦淀粉樣變性，腦葉微出血伴隨的腦淀粉樣變性可能才是溶栓后出現(xiàn)再出血的原因。綜上認為，腦葉微出血不能作為缺血性腦卒中患者溶栓藥物治療的禁忌證。

3.3 創(chuàng)傷性腦損傷 創(chuàng)傷性腦損傷是一種潛在的嚴重疾病，老年人群中的發(fā)病率達到5%，容易造成嚴重的神經(jīng)和認知功能障礙。嚴重創(chuàng)傷性腦損傷通常伴隨著腦葉微出血病變。為了明確腦葉微出血與創(chuàng)傷性腦損傷之間的關(guān)系，Glushakova等[26]對50只特殊小鼠模型進行尸檢，并結(jié)合高分辨率的組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)分析，認為腦葉微出血對創(chuàng)傷性腦損傷的損傷主要集中在兩方面：急性微出血時期的直接機械性損傷，遲發(fā)性繼發(fā)損傷引起的鐵沉積,其均導(dǎo)致血腦屏障通透性增高及炎癥因子浸潤，這是創(chuàng)傷性腦損傷的前期病變，因此可以認為腦葉微出血參與了創(chuàng)傷性腦損傷的發(fā)生發(fā)展。

一項薈萃分析結(jié)果顯示，認知功能受損與腦葉、腦深部組織、基底節(jié)、丘腦部位的腦組織受損有關(guān)，而不同部位的腦組織損傷與不同類型的認知功能障礙密切相關(guān)，如定位障礙與腦葉微出血以及丘腦的腦葉微出血有關(guān)，執(zhí)行功能障礙與腦葉微出血有關(guān)[27]。Yakushiji等[28]在對社區(qū)959例50歲以上健康歐美人群進行記憶力、語言能力、視空間、語言執(zhí)行能力等方面測試時，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)腦葉微出血病灶的人群明顯比非腦葉微出血人群全腦認知功能以及視空間執(zhí)行能力的評分更低，腦葉微出血對全腦認知功能、視空間執(zhí)行能力的影響較大，而且這種不同病灶部位與認知功能的關(guān)系與人種有關(guān)，亞裔人口表現(xiàn)出完全相反的結(jié)果。另有研究[29]卻認為，腦葉微出血與認知功能損害的關(guān)系與人種無關(guān)，不同人群均表現(xiàn)隨著腦葉微出血灶數(shù)量的增加，認知功能障礙越嚴重。

3.4 神經(jīng)精神性疾病 抑郁癥以顯著而持久的心境低落為主要特征。近年來腦葉微出血與卒中后抑郁(PSD)的關(guān)系引起廣大研究者的注意，PSD的發(fā)生在急性腦卒中的3個月內(nèi)達到高峰，然后隨著時間延長逐漸緩解，但是同時伴有腦葉微出血的患者在卒中后1年內(nèi)抑郁的緩解率低于沒有腦葉微出血病灶的患者。Tang等[29]通過對卒中后3個月內(nèi)發(fā)生抑郁的患者進行為期12個月的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，伴隨腦葉微出血病灶的PSD患者抑郁癥狀的1年緩解率明顯低于不伴有腦葉微出血病灶的患者，且腦葉微出血抑郁癥的緩解率明顯低于病灶位于其他部位的患者；因此認為，腦葉微出血可以用于預(yù)測腦卒中后發(fā)生抑郁的風(fēng)險以及PSD的進展情況。

另有研究[30]報道，偏頭痛患者對比無偏頭痛的患者腦葉微出血病灶的數(shù)量有明顯差異，推測腦微出血病灶數(shù)量與偏頭痛存在一定關(guān)聯(lián)，但偏頭痛與腦葉微出血之間的因果關(guān)系仍未明確，需要進一步探討。

綜上所述，腦葉微出血的發(fā)生與腦淀粉樣變性、APOEε4、腎小球低濾過率、高膽固醇血癥、炎癥因子以及缺血再灌注損傷等因素均有關(guān)，與腦葉微出血相關(guān)的疾病主要有阿爾茨海默病、腦卒中、創(chuàng)傷性腦損傷及神經(jīng)精神性疾病如卒中后抑郁、偏頭痛等疾病。但是,目前腦葉微出血相關(guān)的病理生理機制還未完全明了，與上述疾病的因果關(guān)系仍未明確，需進一步探討。