與腦葉微出血相關的因素及疾病研究進展

曾葉婷，楊嘉君，秦小嬌

(1上海交通大學附屬第六人民醫院，上海200233；2上海海洋大學)

腦微出血是磁共振梯度回波T2*加權或磁敏感加權成像影像學圖片上，直徑為2～10 mm的圓形或類圓形低密度信號區，周圍無水腫，是腦內微小血管病變所致的、以微小出血為主要特點的一種腦實質亞臨床損害，沒有明顯的臨床表現，通常在做頭顱核磁共振(MRI)時被發現[1]。腦葉微出血常見于老年人群，隨著年齡的增長發病率逐漸升高。Gregoire等[2]根據腦微出血的不同部位將其分為3類：位于額葉、頂葉、顳葉、枕葉、島葉的皮層或皮層下白質的病灶稱為腦葉微出血，位于腦灰質、基底節、胼胝體白質、胼胝體內外區及極背膜的微出血灶稱為深層腦實質微出血，位于腦干及小腦的微出血灶稱為幕下微出血灶，不在腦葉的病灶統稱為非腦葉微出血。隨著影像學技術的發展，腦微出血病灶的發現率逐漸增高，越來越多的學者開始研究腦微出血與神經內科疾病的關系，但是對單純腦葉微出血相關危險因素及疾病的研究相對比較少。現對近年對腦葉微出血的相關因素、相關疾病方面的研究進展做一綜述。

1 腦葉微出血流行病學特征

腦葉微出血通常發生在老年人群中。約三分之一的缺血性腦卒中患者和大量阿爾茨海默病患者中也能發現腦葉微出血病灶。Graff-Radford等[3]對1 098例60歲以上的老年人進行的流行病學調查發現，掃描的MRI圖像中，至少有1個以上的微出血灶患者有237例，占調查人群的21.6%；2個或2個以上微出血灶者有102例，占9.3%。腦葉微出血發病率在老年人群不同的年齡段各不相同，60～69歲人群腦葉微出血的發病率為11%，70～79歲的老年人群發病率為18%，而80歲以上達40%。總之，在老年人群中，隨著年齡的增長，腦葉微出血的發病率越高。

Gregorire等[4]對急性缺血性腦梗死以及短暫缺血性發作患者行MRI影像學檢查分析發現，有38%的人群存在腦微出血，其中有87%病灶位于腦葉，隨訪5、6年后復查MRI檢查，共有23%的患者(包括基線存在腦微出血的患者以及基線不存在腦微出血的患者)出現新的腦微出血病灶，而且新發的所有微出血病灶都在腦葉；基線有腦葉微出血病灶的患者有50%出現新的腦葉微出血病灶，而一開始不存在腦葉微出血的患者僅8%被發現有新發腦葉微出血。以上結果提示，腦葉微出血能加速本身微出血病灶的發生發展。

2 與腦葉微出血相關的因素

2.1 腦淀粉樣變性 腦葉微出血是老年群體中發病率較高的腦小血管病之一，而腦小血管病產生的主要因素是淀粉樣變性、高血壓。高血壓導致的微出血灶主要在腦深部如丘腦、小腦、腦橋、基底節等，淀粉樣變性引起的腦微出血病灶主要集中在腦葉[5，6]。有研究[7]發現，腦微出血尤其是腦葉微出血病灶的出現通常提示腦部發生淀粉樣變性，且認為這種關聯只出現在患有腦出血的歐洲人群身上，而亞裔或者健康人群不具有該特異性。有研究[8]發現，在一些出現神經精神相關癥狀的患者中即使沒有發生腦出血，一旦發現腦葉微出血病灶通常也能發現腦實質的淀粉樣變性。在對腦淀粉樣變性嚴重程度與腦微出血灶數量之間關系的各個研究[9，10]中，結果也出現較大差異，這個可能與所調查人群以及所運用的影像學技術、磁共振成像的磁場強度和序列有關。

2.2 載脂蛋白E的等位基因ε4(APOEε4) 有研究[11]證明，腦淀粉樣變性的嚴重程度與APOEε4相關，這種特異的遺傳因子能促進腦淀粉樣變性的發生和發展。Van Etten等[8]對腦卒中人群長達5年的縱向隊列研究發現，腦卒中合并腦淀粉樣變性的患者與單純腦葉微出血的患者有相似的遺傳以及放射性特征，并且在人群中的發現率也大致相同；APOEε4在老年人群中出現率為14%，腦葉微出血的發病率大約為10%；在基因遺傳方面，兩組人群的APOEε4基因型均高表達，由此認為，APOEε4通過引起腦淀粉樣變性參與腦葉微出血的發生和發展，與文獻[12，13]報道的結果一致。

2.3 腎小球低濾過率 腎小球低濾過率被證明是腦葉微出血的獨立危險因素。研究者對89例腔隙性梗死的患者進行一項為期2年的前瞻性隊列研究，結果顯示2年腦葉微出血病灶數量的進展情況與腎功能的變化有關，表現為低腎小球濾過率的患者腦葉微出血進展的速度明顯較腎小球濾過率高的患者快，這種關系在排除了年齡、性別、24 h平均動脈壓后依然存在，因此腎小球低濾過率是腦葉微出血的危險因素[14]，與日本學者對健康人群的調查結果[15]一致。

2.4 高膽固醇血癥 高膽固醇血癥是急性缺血性腦卒中的危險因素，降低膽固醇水平能有效降低缺血性腦卒中風險，臨床上通常運用他汀類藥物對缺血性腦卒中進行預防；但同時出現腦出血以及發現亞臨床腦出血——腦葉微出血的風險增加，也就是說血漿總膽固醇含量與腦出血、腦葉微出血的風險呈現負相關，血漿總膽固醇越低，出現腦葉微出血的可能性越大。一項薈萃分析結果顯示，上述這種關系只出現在非亞洲人群中，而亞洲人群的血漿膽固醇含量與腦葉微出血不存在這種關系[16]。

2.5 炎癥因子 在一項橫斷面研究[17]中，研究者發現腦葉微出血患者的腫瘤壞死因子受體以及髓過氧化物酶(MPO)均有升高。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和MPO對腦葉微出血發生的共同作用是兩者均誘導小膠質細胞的活化增生，引起腦葉微出血。不同之處在于，TNF-α也能通過誘導巨噬細胞產生細胞因子與相應受體結合發揮多種調控作用，巨噬細胞在腦皮質聚集，造成腦小血管損傷，出現腦葉微出血；而MPO作為一種介導炎癥的氧化酶，可以通過誘導內皮活化或血腦屏障功能障礙引起腦葉微出血的發生。因此，炎癥因子TNF-α以及MPO的增高能增加腦葉微出血的風險。

2.6 缺血再灌注損傷 近年研究[18]發現，腦葉微出血并不是真正的出血，而是腦組織出現缺血再灌注導致的損傷，可能是由于腦缺血再灌注后引起炎癥，并產生氧自由基，進而引起腦組織受損，腦實質出現微出血病灶；若是腦缺血再灌注的部位發生在腦葉，則腦葉出現腦小血管的破裂，出現微出血病灶。但是缺血再灌注與腦葉微出血之間的關系還未完全明確，有待進一步研究發現。

3 與腦葉微出血相關的疾病

3.1 神經退行性疾病 阿爾茨海默病是最常見的癡呆征，是世界性的難題，第五大死亡原因。已經有研究[19]證實,β-淀粉樣蛋白的沉積和tau蛋白的沉積在神經退化性疾病包括癡呆的進程中起到關鍵作用。Chiang等[20]在比較了腦葉微出血患者和非腦葉微出血患者的腦脊液β-淀粉樣蛋白后發現，腦葉微出血患者的腦脊液β-淀粉樣蛋白沉積、ADAS評分相比非腦葉微出血患者較高，提示腦葉微出血和癡呆可能通過β-淀粉樣蛋白沉積這一作用機制而產生一定關聯。這一發現對研究癡呆的發病機制有一定的參考意義。

腦淀粉樣變性是神經退行性疾病常見臨床病理特征。在一些研究中被認為是腦葉微出血的危險因素，也有研究[8]認為,腦淀粉樣變性與腦葉微出血之間的關系可能是互為因果關系。腦葉微出血通常出現在腦淀粉樣變性的老年患者中，存在腦葉微出血的患者腦淀粉樣變性進展速度明顯較快，而且發生腦淀粉樣變性嚴重損傷——即腦白質損傷的概率也大于不存在腦葉微出血的患者，說明腦葉微出血發生的病理機制可能與參與形成的血管淀粉樣蛋白相關的小血管功能障礙有密切聯系。有研究[21]發現,腦葉微出血能增加老年腦淀粉樣變性患者的病死率，但相關機制尚不明確。

3.2 腦血管疾病 腦卒中是常見老年腦血管疾病，包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中。作為慢性腦血管病發病率很高的腦葉微出血可能會誘發腦卒中的急性發作。近年有許多對腦葉微出血與腦出血的研究，但研究結果各不相同。有研究[8]認為，腦葉微出血與腦出血的發生密切相關，MRI檢查發現腦葉微出血的人群相對于無腦葉微出血的人群來說出現急性腦出血的風險更高。日本學者[22]發現，腦葉微出血的出現與腦皮質自發性小出血密切相關。雖然僅有腦葉微出血的患者與既往就有出血性腦卒中的患者相比，發生再次腦出血的風險較低，但是相對于沒有腦葉微出血的人群來說，發生腦出血的風險很大。有研究[23]認為，由于每個患者出現腦出血的危險因素不同，不能僅靠出現腦葉微出血就簡單判斷腦出血發生的風險升高。目前，多項研究對腦葉微出血能否作為缺血性腦卒中患者溶栓藥物治療的禁忌證進行了相關探討。有研究人員對腦卒中后予溶栓治療的患者進行調查，發現隨訪1年內出現再出血的風險和基線是否存在腦葉微出血病灶無顯著差異，但是若是腦葉微出血的病灶數量>10個，則患者隨訪年限內出現再出血風險的概率大大增加[24]。Chacon-Portillo等[25]的進一步研究發現，并不是單純的溶栓藥物影響了預后，而是大量的腦葉微出血病灶通常伴隨著腦淀粉樣變性，腦葉微出血伴隨的腦淀粉樣變性可能才是溶栓后出現再出血的原因。綜上認為，腦葉微出血不能作為缺血性腦卒中患者溶栓藥物治療的禁忌證。

3.3 創傷性腦損傷 創傷性腦損傷是一種潛在的嚴重疾病，老年人群中的發病率達到5%，容易造成嚴重的神經和認知功能障礙。嚴重創傷性腦損傷通常伴隨著腦葉微出血病變。為了明確腦葉微出血與創傷性腦損傷之間的關系，Glushakova等[26]對50只特殊小鼠模型進行尸檢，并結合高分辨率的組織病理學和免疫組織化學分析，認為腦葉微出血對創傷性腦損傷的損傷主要集中在兩方面：急性微出血時期的直接機械性損傷，遲發性繼發損傷引起的鐵沉積,其均導致血腦屏障通透性增高及炎癥因子浸潤，這是創傷性腦損傷的前期病變，因此可以認為腦葉微出血參與了創傷性腦損傷的發生發展。

一項薈萃分析結果顯示，認知功能受損與腦葉、腦深部組織、基底節、丘腦部位的腦組織受損有關，而不同部位的腦組織損傷與不同類型的認知功能障礙密切相關，如定位障礙與腦葉微出血以及丘腦的腦葉微出血有關，執行功能障礙與腦葉微出血有關[27]。Yakushiji等[28]在對社區959例50歲以上健康歐美人群進行記憶力、語言能力、視空間、語言執行能力等方面測試時，發現出現腦葉微出血病灶的人群明顯比非腦葉微出血人群全腦認知功能以及視空間執行能力的評分更低，腦葉微出血對全腦認知功能、視空間執行能力的影響較大，而且這種不同病灶部位與認知功能的關系與人種有關，亞裔人口表現出完全相反的結果。另有研究[29]卻認為，腦葉微出血與認知功能損害的關系與人種無關，不同人群均表現隨著腦葉微出血灶數量的增加，認知功能障礙越嚴重。

3.4 神經精神性疾病 抑郁癥以顯著而持久的心境低落為主要特征。近年來腦葉微出血與卒中后抑郁(PSD)的關系引起廣大研究者的注意，PSD的發生在急性腦卒中的3個月內達到高峰，然后隨著時間延長逐漸緩解，但是同時伴有腦葉微出血的患者在卒中后1年內抑郁的緩解率低于沒有腦葉微出血病灶的患者。Tang等[29]通過對卒中后3個月內發生抑郁的患者進行為期12個月的隨訪觀察發現，伴隨腦葉微出血病灶的PSD患者抑郁癥狀的1年緩解率明顯低于不伴有腦葉微出血病灶的患者，且腦葉微出血抑郁癥的緩解率明顯低于病灶位于其他部位的患者；因此認為，腦葉微出血可以用于預測腦卒中后發生抑郁的風險以及PSD的進展情況。

另有研究[30]報道，偏頭痛患者對比無偏頭痛的患者腦葉微出血病灶的數量有明顯差異，推測腦微出血病灶數量與偏頭痛存在一定關聯，但偏頭痛與腦葉微出血之間的因果關系仍未明確，需要進一步探討。

綜上所述，腦葉微出血的發生與腦淀粉樣變性、APOEε4、腎小球低濾過率、高膽固醇血癥、炎癥因子以及缺血再灌注損傷等因素均有關，與腦葉微出血相關的疾病主要有阿爾茨海默病、腦卒中、創傷性腦損傷及神經精神性疾病如卒中后抑郁、偏頭痛等疾病。但是,目前腦葉微出血相關的病理生理機制還未完全明了，與上述疾病的因果關系仍未明確，需進一步探討。