食欲素及其受體調(diào)節(jié)劑在睡眠-覺醒障礙治療中的應(yīng)用進(jìn)展

唐慧玲,李?yuàn)檴?祝秋梅,劉寶虎,郭義,3,陳澤林,2,徐枝芳,2

(1天津中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)針灸學(xué)研究中心，天津300193；2天津中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)針灸推拿學(xué)院；3天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院)

1998年，由Sakurai等[1]發(fā)現(xiàn)了下丘腦外側(cè)神經(jīng)元產(chǎn)生食欲神經(jīng)肽及其受體，將其命名為食欲素(Orexin)。Orexin-A與Orexin-B(也稱hypoeretin-1和hypoeretin-2)來源于同一Orexin前體，主要通過激活兩種G蛋白偶聯(lián)受體，Orexin-1型受體(OX1R)和Orexin-2型受體(OX2R)發(fā)揮相應(yīng)生理功能。最初，Orexin僅被認(rèn)為在攝食行為中起關(guān)鍵作用。后期研究發(fā)現(xiàn)，Orexin與睡眠-覺醒平衡關(guān)系密切，即Orexin通過激活OX1R和OX2R促進(jìn)和維持覺醒[2, 3]；并且在急、慢性睡眠-醒覺障礙中也顯示出治療潛力。現(xiàn)對醒覺中樞——下丘腦中的Orexin及其受體系統(tǒng)調(diào)節(jié)醒覺的生理病理作用，及Orexin受體調(diào)節(jié)劑在急慢性睡眠-覺醒障礙中的應(yīng)用進(jìn)展情況綜述如下。

1 睡眠-覺醒的神經(jīng)調(diào)節(jié)中樞

醒覺是保證意識(shí)活動(dòng)及清晰狀態(tài)的基礎(chǔ)，對維持機(jī)體生理活動(dòng)具有重大意義，包括睡眠和覺醒兩方面[4]。Moruzzi等[5]證實(shí)，網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)(ARAS)在維持醒覺行為中發(fā)揮重要作用，即ARAS在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中多次更換神經(jīng)元，最終刺激皮層產(chǎn)生快節(jié)律腦電活動(dòng)以維持覺醒；當(dāng)ARAS受損導(dǎo)致興奮性或抑制性神經(jīng)遞質(zhì)失平衡時(shí)，則會(huì)出現(xiàn)睡眠-覺醒障礙[6]。 早期研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦損傷患者出現(xiàn)睡眠異常，電損毀大鼠、貓和猴子后側(cè)下丘腦亦出現(xiàn)嗜睡或昏迷，證實(shí)下丘腦后側(cè)為“覺醒中樞”。Nauta等[7]研究證實(shí)，下丘腦后側(cè)與覺醒相關(guān)，視前/前下丘腦則為“睡眠中心”，這兩個(gè)區(qū)域在睡眠-覺醒交替中發(fā)揮著切換作用；電刺激正常貓的下丘腦后側(cè)，可激活其大腦皮層的腦電，進(jìn)一步明確了下丘腦為醒覺中樞。有研究結(jié)果顯示，下丘腦可分泌Orexin、組胺、多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿、谷氨酸及天門冬氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。其中，Orexin可與其他醒覺神經(jīng)遞質(zhì)相互聯(lián)系，通過神經(jīng)纖維投射至腦干(如結(jié)節(jié)乳頭核、藍(lán)斑和5-羥色胺能背中縫)、丘腦、皮質(zhì)等部位調(diào)控醒覺[5]。

2 Orexin及其受體在睡眠-覺醒系統(tǒng)中的作用

大量研究[8]發(fā)現(xiàn)，Orexin主要位于下丘腦外側(cè)、背側(cè)和彎窿區(qū)，被稱為下丘腦的“覺醒啟動(dòng)區(qū)”。其相關(guān)證據(jù)如下：①下丘腦源性O(shè)rexin和組胺相互協(xié)同維持醒覺：組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)兩種神經(jīng)元有直接的突觸聯(lián)系；生理學(xué)研究證實(shí)，組胺H1受體拮抗劑可阻斷Orexin-A的促覺醒效應(yīng)，Orexin-A也可增加下丘腦結(jié)節(jié)乳頭體核和皮層的組胺釋放；電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Orexin能夠興奮分離的組胺能神經(jīng)元[5]。②含有Orexin的神經(jīng)纖維投射至除小腦以外的整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如大腦皮層、下丘腦、邊緣系統(tǒng)、腦干、藍(lán)斑核和脊髓等部位，在以上神經(jīng)投射通路中，Orexin神經(jīng)元與膽堿能、腎上腺素能、5-羥色胺能、血清素能、多巴胺能和組胺能神經(jīng)元相互調(diào)節(jié)，并直接投射到皮質(zhì)共同維持覺醒[2, 4]。③研究發(fā)現(xiàn)，OX1R和OX2R兩種受體的mRNA分布部分重疊，大部分存在差異且互補(bǔ)式地分布于醒覺相關(guān)腦區(qū)，包括丘腦核、下丘腦弓狀核、中縫核、結(jié)節(jié)乳頭核和藍(lán)斑等。因此，下丘腦源性O(shè)rexin與單胺類神經(jīng)元相互作用，并通過神經(jīng)纖維投射至表達(dá)其受體的醒覺相關(guān)腦區(qū)，形成ARAS特定的神經(jīng)元通路，為其調(diào)控睡眠-覺醒提供了解剖學(xué)證據(jù)[9]。

Orexin及其受體在睡眠-覺醒神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。許多證據(jù)表明，Orexin信號(hào)被破壞可引發(fā)小鼠、狗和人類的發(fā)作性睡病，突出了其維持意識(shí)的重要作用[10]。發(fā)作性睡病患者尸檢結(jié)果提示，下丘腦前原Orexin mRNA或Orexin免疫反應(yīng)神經(jīng)元數(shù)量減少80%～100%，此結(jié)果與早期研究報(bào)道大約90%該病患者腦脊液中Orexin-A水平降低甚至檢測不到的結(jié)果相一致。有研究[9]結(jié)果顯示，將前原Orexin基因、Orexin神經(jīng)元敲除或OX1R/OX2R雙敲除的小鼠表現(xiàn)為在活動(dòng)時(shí)間頻繁睡眠發(fā)作和非活動(dòng)時(shí)間間斷睡眠，與發(fā)作性睡病患者的癥狀具有高度相似性。此外， Orexin神經(jīng)元在覺醒期間具有生理活性，并隨著運(yùn)動(dòng)活動(dòng)增強(qiáng)而活性升高，在睡眠期間降低，如夜間保持清醒的松鼠、猴下丘腦內(nèi)Orexin-A含量在夜間達(dá)到峰值并維持高水平[11]。

3 Orexin及其受體調(diào)節(jié)劑在睡眠-覺醒障礙治療中的應(yīng)用

睡眠-覺醒障礙分為急性睡眠障礙和慢性覺醒障礙[12]。美國“全國睡眠基金會(huì)”公布，美國人口中約48%患失眠癥，其中22%為嚴(yán)重失眠，長期失眠會(huì)威脅患者生理和心理健康，增加自殺概率[13]。目前，治療睡眠-覺醒障礙手段(如多巴胺激動(dòng)劑、阿片肽受體拮抗劑、膽堿能激動(dòng)劑和神經(jīng)刺激等)多樣，但存在療效證據(jù)不足和諸多不良反應(yīng)等問題，故研發(fā)有效療法和降低不良反應(yīng)的睡眠調(diào)節(jié)劑仍是神經(jīng)科學(xué)界的難點(diǎn)[2]。近年Orexin及其受體調(diào)節(jié)劑治療急慢性睡眠-覺醒障礙的研究備受關(guān)注。

3.1 Orexin及其受體激動(dòng)劑在急性睡眠-覺醒障礙治療中的應(yīng)用 急性覺醒障礙是由各種原因?qū)е麓竽X皮層和(或)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)受損或功能抑制造成意識(shí)水平降低的疾患，如急性創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)和急性酒精中毒等[14]。研究[15]證實(shí)，Orexin缺乏或者Orexin神經(jīng)元被破壞可引起意識(shí)障礙，如重型TBI主要集中在下丘腦和中腦，可導(dǎo)致患者腦部Orexin神經(jīng)元顯著喪失，意識(shí)水平下降。此外，炎癥反應(yīng)在中樞神經(jīng)損傷病理發(fā)展中亦起著重要作用。研究[16]證明，中樞炎癥產(chǎn)生的腫瘤壞死因子α可抑制Orexin活性，說明中樞損傷性炎癥—促炎因子-Orexin通路也可能導(dǎo)致意識(shí)障礙。

各種急性覺醒障礙常用一些共通的促醒療法。其中，Orexin及其受體激動(dòng)劑被證實(shí)為有效的促醒療法。腦室內(nèi)直接注射Orexin-A可促醒，使用多巴胺及谷氨酸也可激活部分Orexin神經(jīng)元以促醒[14,17]。基于光遺傳學(xué)的光控技術(shù)可特異性活化Orexin神經(jīng)元，進(jìn)而促使動(dòng)物從睡眠向覺醒狀態(tài)轉(zhuǎn)換[18]。另有研究[19]證實(shí)，腦室微量注射Orexin-A也能縮短急性酒精中毒大鼠的昏迷時(shí)間，其作用機(jī)制是Orexin促使前額皮層神經(jīng)元放電，并通過激活組胺能、去甲腎上腺素能和血清素能系統(tǒng)參與Orexin的興奮作用，從而促進(jìn)覺醒。Cooper等[20]發(fā)現(xiàn)，右正中神經(jīng)刺激(內(nèi)關(guān)穴)可一定程度改善急性、亞急性和慢性昏迷患者的昏迷程度 。之后，F(xiàn)eng等[17]發(fā)現(xiàn)，正中神經(jīng)刺激可上調(diào)TBI昏迷大鼠前額葉皮質(zhì)中Orexin-A以及OX1R蛋白的表達(dá)，且OX1R在前額皮層和藍(lán)斑中表達(dá)量最高，提示Orexin系統(tǒng)可能是正中神經(jīng)刺激促醒的重要通路。此外，研究[21]證實(shí)直接鼻內(nèi)補(bǔ)充體內(nèi)缺乏的Orexin或給予OX2R激動(dòng)劑可治療嗜睡癥/猝倒癥。

3.2 Orexin受體拮抗劑在慢性睡眠-覺醒障礙治療中的應(yīng)用 慢性覺醒障礙的分型雖仍未明確區(qū)分，但在《國際睡眠疾病分類第三版》(ICSD 3)指南中，將所有原發(fā)性和繼發(fā)性失眠合并診斷為慢性失眠，如原發(fā)性失眠、繼發(fā)性睡眠障礙、晝夜節(jié)律睡眠覺醒障礙、發(fā)作性睡病等[12]。其中，失眠是另一大類慢性覺醒障礙疾患，傳統(tǒng)藥物GABA-A受體激動(dòng)劑、鎮(zhèn)靜抗抑郁藥和褪黑素受體激動(dòng)劑雖能在一定程度上改善失眠癥狀，但存在諸多不良反應(yīng)[2]。近年Orexin受體拮抗劑作為新型抗失眠藥物已開展諸多基礎(chǔ)和臨床研究。

目前，多個(gè)Orexin受體拮抗劑已用于治療慢性失眠。OX2R受體拮抗劑(MK-3697、MK1064)可改善快速眼球運(yùn)動(dòng)(REM)睡眠，在大鼠和狗口服MK-3697實(shí)驗(yàn)中，其能有效減少覺醒及增加慢波睡眠時(shí)間，并已應(yīng)用于Ⅱ期臨床試驗(yàn)；Merck公司近期公布MK-1064及MK-3697已成為臨床治療慢性失眠備選藥物[22,23]。JNJ42847922可顯著延長REM及慢速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠(NREM)的睡眠時(shí)間，已被鑒定為治療失眠的臨床備選藥物，目前應(yīng)用于Ⅱ期臨床試驗(yàn)[24]。研究證實(shí)，雙重Orexin受體拮抗劑(針對OX1R和OX2R)較單Orexin受體拮抗劑(主要針對OX2R)具有更好的促睡眠作用。默克公司研發(fā)的suvorexant(MK-4305)已于2014年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，目前已在美國和日本被批準(zhǔn)用于治療成年人失眠癥；它能通過血腦屏障且與OX2R高效結(jié)合后促進(jìn)睡眠，可有效增加健康人群總體睡眠時(shí)間和提高睡眠質(zhì)量，可縮短失眠患者睡眠潛伏期和增加總體睡眠時(shí)間[25,26]。研究[27,28]報(bào)道，Orexin調(diào)節(jié)劑潛在的不良作用較少，故其在上述睡眠-覺醒障礙疾病中具有極大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

綜上所述，Orexin在睡眠-覺醒系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，Orexin受體調(diào)節(jié)劑可用于治療急慢性睡眠-覺醒障礙。隨著相關(guān)研究日趨深入，期待開發(fā)越來越多Orexin系統(tǒng)相關(guān)的新型藥物和療法應(yīng)用于急慢性睡眠-覺醒障礙的臨床治療。