高通量血液透析聯合前列地爾治療慢性腎衰竭的臨床效果

顧 晶, 張 輝

(長慶油田職工醫院, 1. 心腎內科; 2. 血管內科, 陜西 西安, 710201)

慢性腎衰竭(CRF)是各類腎臟疾病發展的晚期階段，盡管病情發展相對緩慢，但其腎小球硬化、腎間質纖維化等病變呈現出完全的不可逆性，患者因無法通過腎臟途徑排除體內代謝毒素，而引發全身各系統功能損害，預后效果通常較差。腎移植術是治療CRF最有效且徹底的治療方案，但受到適宜供體極度匱乏、治療費用高昂等因素制約，臨床普及度較低，多數患者選擇血液透析進行長期維持性治療。經過多年技術改良研究，目前臨床常用的透析方法包括高通量血液透析(HFHD)與血液透析濾過(HDF), 前者由于能借助高通量濾過、吸附與彌散作用有效清除血液內中大分子毒素[1], 因而更受醫患雙方青睞。盡管如此，不斷延長HFHD治療時間仍然無法逆轉腎功能持續丟失，且可能因蛋白尿致營養不良與貧血，故而有必要結合藥物治療措施增強療效。前列地爾屬于天然的前列腺素類藥物，在心血管疾病治療領域，用于擴張血管、降低血液黏度及抗脂質過氧化等臨床效果確切[2], 亦證實對經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后對比劑引起的急性腎損傷(AKI)有較強防范作用[3]。本研究采用HFHD聯合前列地爾方案治療CRF, 取得一定成果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月—2018年3月于本院接受治療的90例CRF患者為研究對象，按照隨機數表分為聯合組與對照組各45例。納入標準: ① 符合CRF相關診斷標準者[4]; ② 年齡18～75歲; ③ 有HFHD治療指征者; ④ 知曉研究內容，且同意納入分組者。排除標準: ① 診斷為急性腎衰竭(ARF)、尿毒癥期CRF或已采取腎移植術治療者; ② 合并其他器官功能衰竭、心腦血管疾病、消化或造血系統功能異常、活動性感染、脫水、休克、結核、腫瘤等病癥者; ③伴隨內科疾病引起生命體征控制不良者; ④ 存在溝通、精神障礙或無法配合治療者; ⑤ 對前列地爾及其他本研究涉及藥品或器具有過敏反應者; ⑥妊娠期或哺乳期婦女。聯合組中，男28例，女17例; 年齡35～67歲，平均(52.64±9.28)歲; 原發慢性腎小球腎炎20例，糖尿病腎病14例，高血壓良性小動脈腎損害9例，其他2例; 病程6個月～7年，平均(3.84±2.17)年。對照組中，男27例，女18例; 年齡37～64歲，平均(53.91±8.75)歲; 原發慢性腎小球腎炎21例，糖尿病腎病13例，高血壓良性小動脈腎損害8例，其他3例; 病程6個月～6年，平均(3.69±2.05)年。2組患者一般臨床資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者采取CRF基礎治療，主要包括糾正水電解質紊亂、酸堿平衡調節、心功能保護、利尿、抗感染、血脂與血糖調節等措施，囑患者嚴格控制礦物質、脂類及富磷食物攝入量，適量攝取優質蛋白，并給予HFHD治療, 1.3 m2面積的FX60聚砜膜透析器[超濾系數為40 mL/(h·mmHg)], 設置透析機血流速度為250～300 mL/min, 透析液流速控制在500 mL/min, 持續4～5 h/次，每周透析2次。聯合組患者在上述基礎上聯合注射前列地爾注射液(北京泰德制藥股份有限公司，規格10 μg, 2 mL, 國藥準字H10980024)10 μg/次，稀釋于100 mL生理鹽水中進行靜脈滴注, 1次/d。2組均持續治療2周后觀察治療效果。

1.3 觀察指標

治療前及治療2周后，患者于清晨空腹狀態采集肘靜脈血液，低溫下凝血30 min后，以3 000 轉/min速度離心15 min, 提取上層血清存于-80 ℃冰箱, 6 h內解凍送檢; 部分血清采用全自動生化分析儀及相關配套試劑，嚴格按照說明書操作測定白蛋白(ALB)、轉鐵蛋白(TRF)、血紅蛋白(Hb)、尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、全段甲狀旁腺素(iPTH)水平; 其余血清應用腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-13(IL-13)、白細胞介素-18(IL-18)對應試劑盒，經由酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定其在血清中的濃度。采用彩色多普勒超聲成像儀，凸陣探頭放于腰背側腎臟對應體表位置，二維灰階模式明確腎長軸位置后固定探頭，啟動多普勒血流模式進行檢測，讀取腎動脈血管內徑(VD)、平均血流速度(Vm)、阻力指數(RI), 左右兩側腎臟動脈血流參數取平均值后進行分析。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 營養狀況

治療2周后, 2組血清ALB、TRF、Hb水平均較治療前顯著提升，且聯合組顯著高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05), 見表1。

2.2 腎功能指標

治療2周后, 2組血清BUN、SCr、iPTH水平均較治療前顯著下降，且聯合組顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05), 見表2。

表1 2組治療前后ALB、TRF、Hb水平比較 g/L

ALB: 白蛋白; TRF: 轉鐵蛋白; Hb: 血紅蛋白。與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表2 2組治療前后BUN、SCr、iPTH水平比較

BUN: 尿素氮; SCr: 肌酐; iPTH: 全段甲狀旁腺素。與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.3 炎癥因子水平

治療2周后, 2組血清TNF-α、IL-13、IL-18水平均較治療前顯著下降，且聯合組顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05), 見表3。

表3 2組治療前后TNF-α、IL-13、IL-18水平比較 ng/L

TNF-α: 腫瘤壞死因子-α; IL-13: 白細胞介素-13; IL-18: 白細胞介素-18。與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.4 腎動脈血流動力學參數

治療2周后, 2組腎動脈VD、Vm水平均較治療前顯著提升，且聯合組顯著高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05); 2組腎動脈RI均較治療前顯著下降，且聯合組顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05), 見表4。

表4 2組治療前后腎動脈VD、Vm、RI水平比較

VD: 血管內徑;Vm: 平均血流速度; RI: 阻力指數。與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

3 討 論

CRF患者往往伴隨蛋白質與氨基酸代謝功能紊亂，代謝毒素潴留本身將導致人體食欲調節機制失衡，內源性蛋白質合成能力丟失且分解代謝效率增高，加之HFHD可能引起部分營養素流失或造成不良反應[5], 患者攝食較少而營養狀態相對較差。相關調查[6-8]指出，中國透析治療患者營養不良發生率約為53.6%, 其中重度營養不良者高達14.3%, 多認為因腎功能受損引發的微炎癥狀態能明顯破壞胰島素信號傳遞，在肌肉組織中亦表現出蛋白質合成減少導致肌肉萎縮[9-10], 不利于患者生存質量改善。本研究結果顯示, 2組患者經過治療后血清ALB、TRF、Hb水平均顯著提升，且聯合組提升幅度較大，這表明HFHD聯合前列地爾治療CRF能有效改善患者營養狀態并降低貧血風險，究其原因，前列地爾可增強HFHD清除血液潴留毒素效果維持殘余腎功能，進而增進食欲并保障機體代謝平衡，有助于維持HFHD治療患者的生存質量。部分研究[10-11]表明，腎小球濾過率低下引起的代謝產物蓄積是導致CRF發生、發展的根本原因，由之觸發的氧化蛋白產物與糖基化終末產物分泌量增大可大幅降低腎臟清除毒素效率，盡管HFHD替代療法能憑借多種機制階段性清除代謝產物，但在治療間歇期毒素與血細胞共同作用下血液流變學惡化，腎臟微循環較差，因而本身的功能丟失仍較為嚴重。本研究中，2組患者治療后腎功能均得到顯著改善，且聯合組改善效果更佳，提示前列地爾通過抑制血小板聚集活性，抑制腎小球毛細血管毒素與血細胞沉積，改善腎臟局部微循環，并提升代謝毒素清除效率，可通過抑制血栓素A2(TXA2)合成，而一定程度降低血液黏度，形成良性循環，有助于充分遏制腎臟功能丟失發展趨勢。有學者[12-13]提出，前列腺素對腎臟保護效果較為突出，但受其藥物活性限制，進入血液后每經過一次肺循環則將導致60%以上的藥物氧化失活，因此需在患者耐受前提下盡可能延長注射時間并增加劑量，以獲得顯著療效。

前列地爾主要成分為前列腺素E1(PGE1), 是以羊精囊和月見草油為原料，采用酶促工藝提取出法[14], 經脂微球包載而成的注射制劑，脂微球載體對藥物有較強保護作用，且對血管受損部位有一定靶向性，有利于控釋藥物并避免對正常組織或血管造成不良影響。TNF-α是由活化單核細胞產生的細胞因子，具備調節炎癥及免疫等廣泛生物功能，能誘導趨化細胞浸潤對腎小球造成直接或間接損害[15-16]; IL-13則是人體代謝產物增強單核細胞活性作用的直接結果，與腎臟損害程度有一定正相關性，其生理作用則是代償性拮抗炎癥介質以調節體內免疫功能[17]; IL-18則主要由活化巨噬細胞分泌，不僅能強化免疫細胞釋放促炎細胞因子，還能促進凋亡相關因子配體(FasL)表達并增強自然殺傷細胞(NK細胞)損害作用[18-19]。本研究發現, 2組患者經過治療血清TNF-α、IL-13、IL-18水平均顯著下降，且聯合組下降幅度更大，這說明前列地爾能憑借PGE1的免疫抑制作用，減少免疫復合物與抗體產生與介導炎癥反應的機會，抑制多形核白細胞趨化、黏附或聚集，降低炎癥因子與活性氧簇(ROS)合成與釋放活性，從而降低腎臟組織受到炎癥損害的風險，是對HFHD清除細胞因子能力不足的良好補充。有病理研究[20-21]證實, CRF患者腎單位破壞到一定程度時，腎小球血流動力學不足以支撐腎臟功能，腎血管靜壓升高而致其內皮細胞受到破壞，可引發血小板凝聚形成微血栓，對腎小球硬化有一定促進作用，破壞其基底膜選擇性透過功能，是腎功能持續惡化的重要機制。本研究中, 2組患者治療后腎動脈血流動力學均得到顯著改善，且聯合組改善程度更優，提示前列地爾能有效擴張腎臟血管，降低腎小球內壓，緩解HFHD治療間歇期腎臟高灌注損害，對保護腎臟功能有積極意義。朱煒丹等[22]發現, PGE1能調節腺苷酸環化酶(AC)及磷酸二酯酶(PDE)活性，同時還可抑制血管交感神經末梢釋放遞質，從而下調血管平滑肌游離鈣離子濃度，使之松弛并舒張血管，保護腎血管內皮細胞功能，調節腎臟血流，以維持腎功能。

綜上所述, HFHD聯合前列地爾可有效改善CRF患者營養狀況、腎功能及腎動脈血流動力學，并緩解腎臟微炎癥狀態，對保護其殘余腎功能有利。