不同劑量阿托品對(duì)老年有機(jī)磷中毒患者血清酶學(xué)及膽堿酯酶變化的影響

王志民 黃嫻

(福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院急診內(nèi)科，福建 福州 350003)

有機(jī)磷是目前普遍應(yīng)用的一種農(nóng)藥，致毒性強(qiáng)、殺蟲(chóng)譜廣，廣泛應(yīng)用于農(nóng)作物種植，我國(guó)農(nóng)耕者常由于防護(hù)不當(dāng)或自殺等原因而發(fā)生有機(jī)磷中毒〔1〕。有機(jī)磷是一種難逆性(或不可逆性)膽堿酯酶抑制劑，能夠與膽堿酯酶結(jié)合，抑制膽堿酯酶活性，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿聚集，從而激動(dòng)膽堿能受體，表現(xiàn)為M樣及N樣作用，引起神經(jīng)功能紊亂，甚至導(dǎo)致死亡〔2〕。阿托品是一種M受體阻滯劑，能夠與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合膽堿能受體，減輕有機(jī)磷的毒性反應(yīng)，是目前臨床搶救急性有機(jī)磷中毒的主要藥物〔3〕。研究證實(shí)〔4〕，血清中與心肌和肝臟有關(guān)的酶含量變化與老年有機(jī)磷中毒患者病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)。目前臨床上應(yīng)用阿托品搶救有機(jī)磷中毒的有效劑量尚不明確，常因劑量過(guò)大而引起阿托品中毒，若劑量不足又不能達(dá)到滿意的治療效果。本文擬分析不同劑量阿托品對(duì)老年有機(jī)磷中毒患者血清酶學(xué)變化的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院2012年10月至2015年12月確診為有機(jī)磷中毒的老年患者54例，其中男30例，女24例；年齡60～80〔平均(67.52±5.53)〕歲；輕度中毒18例，平均膽堿酯酶水平(1 121.23±160.03)U/L，中度中毒22例，平均膽堿酯酶水平(1 084.42±154.20)U/L，重度中毒14例，平均膽堿酯酶水平(1 096.73±156.34)U/L。根據(jù)老年患者應(yīng)用硫酸阿托品注射液(杭州民生藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020089，1 ml∶0.5 mg，20140921)劑量的不同分為大劑量組、中劑量組和小劑量組。大劑量組(>1 mg)18例，男10例，女8例，年齡60～80〔平均(67.44±5.37)〕歲；其中口服中毒11例，接觸中毒7例；輕度中毒6例，中度中毒7例，重度中毒5例；敵敵畏中毒8例，敵百蟲(chóng)中毒5例，樂(lè)果中毒5例。中劑量組(1 mg)18例，男11例，女7例，年齡60～77〔平均(66.67±5.39)〕歲；口服中毒12例，接觸中毒6例；輕度中毒5例，中度中毒9例，重度中毒4例；敵敵畏中毒6例，敵百蟲(chóng)中毒7例，樂(lè)果中毒5例。小劑量組(<1 mg)18例，男9例，女9例，年齡60～79〔平均(68.44±5.98)〕歲；口服中毒13例，接觸中毒5例；輕度中毒7例，中度中毒6例，重度中毒5例；敵敵畏中毒6例，敵百蟲(chóng)中毒6例，樂(lè)果中毒6例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷依據(jù)根據(jù)第5版《內(nèi)科急癥治療學(xué)》〔5〕關(guān)于有機(jī)磷中毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)：主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、瞳孔縮小、多汗、肌肉震顫及程度不一的昏迷、肺水腫等；②應(yīng)用阿托品進(jìn)行搶救；③患者及其家屬知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重肝腎功能不全；②伴有抗膽堿能藥物禁忌，如重癥肌無(wú)力、青光眼、便秘等；③合并嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病；④伴有冠心病、心力衰竭、呼吸衰竭等嚴(yán)重的心肺疾病；⑤近2 w內(nèi)使用M受體阻滯劑；⑥對(duì)阿托品過(guò)敏。3組性別、年齡、中毒方式、中毒程度、中毒原因等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

1.2治療方法 研究對(duì)象均予洗胃，去除受污染衣物等處理。洗胃時(shí)應(yīng)用清水、2%碳酸氫鈉溶液(敵百蟲(chóng)禁用)或1∶5 000高錳酸鉀溶液(對(duì)硫磷禁用)反復(fù)清洗，并保留胃管，定時(shí)反復(fù)洗胃。于2、5、8、12、16、20、24 h小劑量組肌注阿托品0.50、0.50、0.50、0.50、0.50、0.25、0.25 mg，然后停用；中劑量組均肌注1.0 mg；高劑量組肌注5、5、4、4、3、3、2 mg。同時(shí)予大量補(bǔ)液、利尿、營(yíng)養(yǎng)心肌等對(duì)癥支持治療。行心電、血壓、脈氧監(jiān)護(hù)，即時(shí)監(jiān)測(cè)患者心率、呼吸、血壓、血氧飽和度，定時(shí)測(cè)體溫和肺部聽(tīng)診。

1.3血清酶學(xué)檢測(cè) 所有研究對(duì)象在入院治療前、治療10 d后分別抽取4 ml靜脈血，3 000 r/min離心5 min，取上層血清，采用意大利SABAPM4000/3型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)，膽堿酯酶采用乙酰硫代膽堿法測(cè)定。試劑盒由北京中生公司提供，質(zhì)控血清由英國(guó)朗道公司提供。

1.4臨床療效 治療后觀察并記錄所有有機(jī)磷中毒患者中毒癥狀緩解時(shí)間、住院總時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)住院時(shí)間、痊愈率、死亡率及毒副反應(yīng)。痊愈：經(jīng)治療，患者血壓、心率水平均穩(wěn)定，且神志完全清醒，胸悶、發(fā)紺、四肢麻木、眼瞼下垂、膝腱反射消失等中毒癥狀完全消失。痊愈率=痊愈例數(shù)/總例數(shù)。中毒癥狀緩解時(shí)間：以給藥時(shí)間為起始時(shí)間，患者在服藥后其胸悶、發(fā)紺、四肢麻木、眼瞼下垂、膝腱反射消失等中毒癥狀明顯緩解時(shí)為結(jié)束時(shí)間。毒副反應(yīng)包括口干、心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩、瞳孔散大、視力模糊、尿潴留、躁動(dòng)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.13組血清酶含量比較 治療前3組CK、LDH、ALT、AST水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后3組均顯著降低(P<0.05或P<0.01)，且中劑量組CK、AST水平明顯低于大、小劑量組(tCK=6.00，7.96；tAST=7.19，5.15；均P<0.01)。見(jiàn)表1。

2.23組臨床指標(biāo)比較 3組中毒癥狀緩解時(shí)間、住院總時(shí)間、ICU住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。中劑量組痊愈率顯著高于大、小劑量組(χ2=4.433，5.786；P<0.05)，死亡率顯著低于大、小劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均χ2=4.433，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 3組血清酶含量比較

與治療前比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與中劑量組比較：3)P<0.01

表2 3組臨床指標(biāo)比較

與中劑量組比較：1)P<0.05

2.33組毒副反應(yīng)比較 3組均出現(xiàn)口干癥狀；大劑量組心動(dòng)過(guò)速、尿潴留、躁動(dòng)發(fā)生率明顯高于小劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但小劑量組出現(xiàn)了心動(dòng)過(guò)緩。見(jiàn)表3。

表3 3組毒副反應(yīng)比較〔n(%)，n=18〕

與大劑量組比較：1)P<0.05

2.43組膽堿酯酶水平比較 治療后大、中、小劑量組膽堿酯酶水平〔(824.22±117.71)、(465.32±66.25)、(647.33±92.42)U/L〕均明顯低于治療前〔(1 071.43±153.11)、(1 087.42±154.32)、(1 086.73±153.36)U/L，P<0.05〕，且中劑量組明顯低于大劑量組及小劑量組(P<0.05)。

3 討 論

有機(jī)磷農(nóng)藥通過(guò)與膽堿酯酶結(jié)合形成磷化膽堿酯酶，使膽堿酯酶失去分解乙酰膽堿的能力，引起乙酰膽堿蓄積，激動(dòng)膽堿能受體，發(fā)生毒蕈堿癥狀、煙堿樣癥狀及中樞神經(jīng)癥狀等，嚴(yán)重者可致呼吸衰竭而死亡〔6〕。阿托品是臨床上搶救有機(jī)磷中毒的常用解毒劑。老年有機(jī)磷中毒患者應(yīng)早期、足量、反復(fù)、持續(xù)應(yīng)用阿托品，對(duì)老年患者的皮膚黏膜、瞳孔大小、心率、體溫、肺功能等狀況進(jìn)行綜合分析，足量用藥，盡早達(dá)到阿托品化，但要防止阿托品中毒。

血清酶的恒定依靠細(xì)胞合成、釋放、酶在血液中消失三方面的平衡〔7〕。血清酶作為催化劑，參與體內(nèi)物質(zhì)的合成和分解代謝，易受外界環(huán)境(缺氧、中毒等)的影響，發(fā)生結(jié)構(gòu)功能的改變。老年有機(jī)磷中毒患者處于缺氧狀態(tài)，細(xì)胞內(nèi)發(fā)生酸中毒，線粒體功能不全，三磷酸腺苷(ATP)減少，引起細(xì)胞腫脹，溶酶體不穩(wěn)定，發(fā)生破裂釋放水解酶。研究表明〔8〕，有機(jī)磷中毒越嚴(yán)重，老年患者血清酶的含量升高越明顯，同時(shí)也提示體內(nèi)組織器官的破壞越大。

血清中CK、LDH、AST分布于多種組織，主要存在于橫紋肌中，如心肌、骨骼肌〔9〕。當(dāng)心肌組織受損時(shí)，血清中CK、LDH、AST會(huì)升高〔10〕。本研究結(jié)果提示，老年有機(jī)磷中毒患者心肌組織顯著受累，阿托品治療有機(jī)磷中毒有效，使心肌組織結(jié)構(gòu)功能改善，且中劑量阿托品治療效果最為理想。ALT在肝臟細(xì)胞中含量最多，AST含量也較多，肝臟受損時(shí)，AST、ALT含量升高〔11〕。本研究結(jié)果提示，中毒后肝臟組織受損，阿托品治療可改善老年患者的肝臟功能。由此可見(jiàn)，阿托品治療有機(jī)磷中毒效果較好，可改善老年患者的心臟、肝臟功能。

研究表明〔12〕，在有機(jī)磷中毒的治療過(guò)程中常發(fā)生阿托品中毒。因此，如何把握阿托品的有效劑量，成為解救有機(jī)磷中毒成功的關(guān)鍵。本研究結(jié)果提示，加大阿托品的劑量不僅不能加快達(dá)到阿托品化，反而增加老年患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)，且增高了短期記憶功能不全的發(fā)生率〔13〕。阿托品阻斷突觸前膜M1受體，減少突觸乙酰膽堿遞質(zhì)釋放的抑制。本研究結(jié)果提示，1 mg為解救有機(jī)磷中毒的最佳劑量，既避免了過(guò)量引起阿托品中毒，又避免了小劑量不足的弊端，降低了老年患者的死亡率，改善老年患者的預(yù)后。