中西醫結合治療濫用N2O導致神經損害1例報告及文獻復習

徐寒瑩，張 影，李巧瑩*

（1.長春中醫藥大學中醫學院，長春 130117；2.長春中醫藥大學附屬醫院腦病中心，長春 130021）

一氧化二氮（N2O），俗稱笑氣，是一種無色，略有甜味的氣體，用途多樣，因其具有鎮痛作用，可作為一種吸入性鎮痛藥物，應用于口腔科牙拔除術、人工流產等手術中[1]。除此之外，許多人將笑氣儲存在金屬罐中或注入氣球中吸食，使人產生欣快感。輕者可出現頭暈、肢體麻木、精神興奮，長期吸入者可出現周圍神經損害、脊髓亞急性聯合變性，以及妄想、幻視等精神癥狀。2009年歐美國家的一項調查發現，青年人對一氧化亞氮濫用率為15.8%[2]。本文報道1例因濫用笑氣導致神經損害的病例。

1 病例報道

患者，男，18歲，因“雙下肢活動不利3個月”為主訴就診于我院門診。患者于2017年5月首次吸食笑氣，劑量不詳，2018年8月開始規律吸食笑氣，每月4～5次，平均每次約750 mL，2018年10月開始增加劑量，2～3 d吸食1次，單日最高劑量為10 000 mL，平均每日吸食劑量近5 000 mL，2018年11月逐漸減量，2019年3月停止吸食。2019年1月出現雙下肢活動不利，無法下樓梯，走路不穩，常跌撲。2019年4月于當地醫院就診，行雙下肢肌電圖示雙下肢周圍神經損害，予營養神經藥物治療后，上述癥狀緩解。于2019年4月與我院門診就診，癥見雙下肢活動不利，久行時易跌撲，雙小腿麻木，足底麻木，雙上肢麻木，指尖明顯，易汗出，飲食尚可，睡眠不規律，小便可，大便常不成形。病程中無發熱、無頭暈頭痛、無意識障礙、無抽搐發作、無二便失禁。該患者身高為190 cm，體質量約130 kg，BMI指數為36.01。既往高血壓病史5年，最高血壓達200/100 mmHg，入院測170/102 mmHg，未服用降壓藥物，重度脂肪肝病史1年，發現蛋白尿1年，闌尾炎術后16年。既往吸煙史3年，平均10支/d，交際性飲酒史5年。否認家族遺傳病史。入院查體：神清，言語流利，雙側瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏，眼球運動靈活，未引出眼震，雙側額紋及鼻唇溝對稱等深，伸舌居中。跨閾步態，雙側肢體肌力4級，雙下肢肌張力減退，雙側腱反射減退，雙下肢淺感覺、深感覺、復合感覺減退，雙下肢較雙上肢減退明顯，Babinski征（L：－，R：－）。實驗室檢查：谷丙轉氨酶100 IU/L，甘油三酯8.06 mmol/L，尿酸610 umol/L，尿蛋白2+，隱血1+。四肢肌電圖神經傳導速度檢測：雙側尺神經、橈神經、左側正中神經指Ⅲ腕感覺神經傳導速度正常，波幅降低，右側正中神經，左側正中神經指Ⅰ腕感覺神經傳導速度減慢，波幅降低。左側正中神經運動神經傳導速度減慢，波幅降低，潛伏期延長，右側正中神經運動神經傳導速度正常，波幅降低，潛伏期廷長，雙側尺神經運動神經傳導速度正常，波幅正常，潛伏期廷長，雙側橈神經、雙側肌皮神經雙側腋神經運動神經波幅正常。F波：左側正中神經、雙側尺神經F波潛伏期延長，出現率正常。針級肌電圖：雙側拇短展肌、雙側脛前肌、雙側股四頭肌、雙側腓腸肌靜息可見“+...+++”自發電位，大力收縮可見募集減少為單純混合相、單純相；雙側三角肌、雙側肱二頭肌、雙側伸指總肌、雙側第一背側骨間肌靜息未見自發電位，大力收縮呈混合相。結論：四肢可見周圍神經元性損害（感覺、運動均受累、軸索、髓鞘均損害，下肢為重）。腰椎MRI：腰4-5間盤膨出，腰2椎體許莫氏結節形成。頭部MRI平掃示未見明顯異常。視頻腦電圖：全部導聯可見中低波幅6～7 c/s慢波。周圍神經檢測（神經節苷酯抗體譜）結果為陰性。24 h動態血壓監測最高血壓166/99 mmHg，最低血壓128/82 mmHg。患者拒絕腰椎穿刺檢查。中醫診斷為痿病，濕熱浸淫證，西醫診斷為周圍神經病變，高血壓病3級，高甘油三酯血癥，高尿酸血癥。予鼠神經生長因子36 μg/g雙側足三里穴位注射，甲鈷胺注射液0.5 mg避光靜點，血栓通凍干250 mg靜點，血脂康膠囊0.6 g口服，疏肝降脂顆粒10 g口服，厄貝沙坦片0.15 g口服，碳酸氫鈉片0.5 g口服，予針灸治療，予清熱利濕口服中藥湯劑，方以達原飲合三仁湯為主方加減。

2 討論

有研究表明，吸入一氧化二氮所致周圍神經損傷與維生素B12代謝障礙相關。維生素B12，又稱鈷胺素。在哺乳動物體內含有4種鈷胺素，其中甲鈷胺和脫氧腺苷鈷胺具有輔酶作用[3]。

2.1 甲鈷胺參與的甲硫氨酸代謝與神經髓鞘的關系甲鈷胺與內因子結合入血后被降解為一價鈷離子，可作為主要輔酶通過甲基化方式與葉酸協同參與同型半胱氨酸代謝。同型半胱氨酸為含硫非蛋白質氨基酸，是甲硫氨酸代謝的中間產物。體內的甲硫氨酸分子在腺苷轉移酶的作用下與ATP反應，生成S-腺苷甲硫氨酸（SAM），即活性甲硫氨酸，SAM需通過甲基轉移酶催化后，將甲基轉移，生成S-腺苷同型半胱氨酸，后者脫去腺苷生成同型半胱氨酸。同型半胱氨酸可進行再甲基化（過程中以維生素B12及甲基四氫葉酸為輔酶），重新生成甲硫氨酸進而形成完整甲硫氨酸循環[3-5]。甲硫氨酸可維持神經髓鞘的產生與代謝。SAM為人體內重要的甲基供體，除生成S-腺苷同型半胱氨酸之外，也可生成多種含甲基的生理活性的物質，如肌酶、核糖核酸、神經遞質、腎上腺素等[3]，SAM還可為髓鞘中蛋白質提供甲基。因此SAM的缺乏可導致脫髓鞘病變及白質變性及萎縮。一氧化二氮與體內的一價鈷離子反應后，將鈷離子氧化成二價鈷離子，并還原出氮氣及羥基自由基，后者可抑制甲基轉移酶的活性，從而抑制髓鞘磷脂的甲基化，可導致神經系統脫髓鞘、周圍神經病變等[5]。因此在一氧化二氮可使維生素B12失去活性，影響同型半胱氨酸的再甲基化，使體內甲硫氨酸合成減少，同型半胱氨酸水平增高。高同型半胱氨酸血癥是周圍神經病變的獨立危險因素[6]。有研究指出[7]高同型半胱氨酸具有神經毒性，可導致血管內皮氧化應激損傷、誘發微小動脈硬化和栓塞，進而影響神經軸索和髓鞘蛋白的代謝，這是導致周圍神經病變的基礎。同時還會影響甲基四氫葉酸的轉化，使四氫葉酸生成減少，抑制了體內一碳單位的轉運，導致體內DNA合成障礙，加速體內細胞分裂，影響紅細胞生成，進而出現巨幼紅細胞性貧血[3]。甲硫氨酸的減少導致活性甲基的數量下降，進而影響含甲基活性物質的生成，降低了髓鞘的穩定性。

2.2 脫氧腺苷鈷胺參與的甲基丙二酸代謝與神經系統損害的關系 脫氧腺苷鈷胺生成于細胞線粒體中，為甲基丙二酸向琥珀酸轉化過程中的參與輔酶[8]。甲基丙二酸在甲基丙二酸輔酶A變位酶和脫氧腺苷鈷胺的作用下轉化為琥珀酸參與三羧酸循環，進行線粒體的能量代謝為大腦供能。甲基丙二酸可與琥珀酸脫氫酶產生競爭性抑制，前者抑制后者的活性，可使琥珀酸參與三羧酸循環過程受阻，進而出現線粒體代謝障礙。甲基丙二酸的代謝障礙可使體內甲基丙二酸、甲基枸櫞酸、丙酸等有機酸在體內蓄積，進一步演變為甲基丙二酸血癥，造成神經系統、肝臟等多系統損傷。研究表明，甲基丙二酸血癥常并見高同型半胱氨酸血癥，兩者可共同引起的神經損害[9]。后者可因SAM生成減少，導致體內物質甲基化過程受阻，進而影響髓鞘合成。髓鞘為包饒在神經突出外圍的脂質膜，起到絕緣、保護神經纖維及加速神經傳導速度的作用，因此髓鞘的損傷和節段性脫失可影響其神經沖動的傳導，引發神經損傷。

2.3 N2O對大腦學習記憶等認知功能的影響 谷氨酸是大腦中的興奮性神經遞質，N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）為離子型谷氨酸的1個亞型，谷氨酸與NMADR體結合后可提高神經細胞的興奮性，少量谷氨酸可促進學習記憶能力，但過量谷氨酸堆積，使NMDAR過度激活，可產生嚴重的神經興奮毒性作用[10]。γ-氨基丁酸（GABA）是哺乳動物中樞神經系統中重要的抑制性神經遞質，位于神經細胞的細胞膜上，可抑制興奮性神經元的異常放電，阻礙神經信號的傳遞，在帕金森及癲癇患者的腦脊液中常可測得GABA低于正常水平。GABA可分為3種受體，均對大腦的學習記憶有抑制作用。谷氨酸與GABA作為兩種相反作用的神經遞質，兩者的相互作用可對大腦神經元的電生理活動及學習記憶能力進行調節[11]。在一定范圍內，谷氨酸與GABA的比值越高對學習記憶促進作用越明顯[12]。N2O對NMDAR具有拮抗作用，可抑制NMDAR，但對GABA能神經元作用微弱，因此會干擾正常的神經遞質傳遞，減弱學習記憶認知等正常神經生理功能[10]。此外，一氧化二氮也可導致一系列精神癥狀，具體機制尚未明確，可能與腦內的單氨類物質合成障礙相關[13]。

本病例中，患者肌電圖示四肢均可見周圍神經損害，以雙下肢軸索、髓鞘損傷為重，視頻腦電圖示全部導聯可見中低波幅6～7 c/s慢波，提示腦功能差。由此可見，在本病例中，一氧化二氮對該患者的周圍神經及腦功能均有不同程度的影響。

在治療上，首先囑患者停止接觸一氧化二氮，并補充維生素B12。鼠神經生長因子為小鼠頜下腺中提取的生物活性蛋白，具有營養、保護神經的作用，研究表明可修復神經缺損，提高生物活性營養，促進周圍神經細胞的生長發育[14-15]。注射用血栓通凍干為中草藥三七的提取物（三七總皂苷）制成，具有活血化瘀，疏通脈絡的作用，現代藥理學研究表明，其具有促進神經重塑的作用[16]，常應用于心血管疾病及急性腦卒中的治療中。將鼠神經生長因子與注射用血栓通凍干兩藥聯合使用，意在營養周圍神經的同時改善肢體的血液循環，從而加速神經修復。同時通過采集患者癥狀信息，進行辨證論治，輔助中藥湯劑及針灸治療，意在綜合調理體內環境，有利于病情恢復。經治療22 d后，患者雙下肢活動不利及麻木癥狀明顯緩解，雙下肢痛溫覺、粗觸覺、圖形覺較入院時有所改善。