孤立性肺結(jié)節(jié)診斷和治療進(jìn)展

許海柱，祝佳佳，張 栩*

（1.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200040；2.上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院肺病科，上海 200082）

孤立性肺結(jié)節(jié)（solitary pulmonary nodule, SPN）是指全肺唯一出現(xiàn)的，直徑小于3cm的圓形或類圓形病灶，病灶周圍為含氣肺組織所包繞，內(nèi)部不透明,也不含有肺不張、肺門增大或胸腔積液的表現(xiàn)[1]。隨著低劑量螺旋CT等先進(jìn)的檢測設(shè)備的廣泛應(yīng)用，SPN的檢出率越來越高，已從0.2%增加到40%～60%之間[2]。研究證實進(jìn)行肺癌早期篩查以及惡性SPN早期治療能使肺癌患者死亡率降低20%左右[3-4]。因此，對SPN良惡性的準(zhǔn)確評估以及合理有效地治療非常關(guān)鍵。

1 SPN的良惡性評估影響因素

國內(nèi)外研究認(rèn)為，評估SPN良惡性的相關(guān)因素包括患者的發(fā)病年齡、吸煙狀況、既往疾病史等個人情況，以及肺部結(jié)節(jié)的大小、密度、位置、邊緣情況、內(nèi)部特征等影像學(xué)表現(xiàn)[5]。

對于患者的發(fā)病年齡、吸煙狀況、既往疾病史等情況，一般認(rèn)為患者年齡越大，吸煙史越長，吸煙總量越大并且有惡性腫瘤病史或家族史等情況，SPN惡性病變的可能性就越大，但是目前多個臨床研究并沒有得出完全一致的結(jié)論，這可能與患者人群自身體質(zhì)不同、不同地區(qū)惡性SPN發(fā)病率不同等有關(guān)[6]。SPN的影像學(xué)表現(xiàn)對于評估疾病良惡性可靠性更高，目前也被廣泛應(yīng)用于肺結(jié)節(jié)的風(fēng)險評估中。

通常認(rèn)為肺部小結(jié)節(jié)的良性可能性大，結(jié)節(jié)越大，惡性的風(fēng)險隨之增高[7]。邊緣光滑者多為良性結(jié)節(jié)，邊界不規(guī)則、有毛刺、分葉狀或伴有胸膜凹陷征病變的患者惡性程度會更高[8]。鈣化結(jié)節(jié)多是良性病變，非鈣化實性結(jié)節(jié)有惡變的傾向[9]。良性SPN位置多位于肺周邊，肺上葉結(jié)節(jié)多為惡性，轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)常位于胸膜下[10]。良性結(jié)節(jié)生長速度較慢，病灶可穩(wěn)定2年以上；惡性結(jié)節(jié)生長較快，多在20～400 d內(nèi)成倍增加[11]。但是仍有部分增長緩慢甚至體積下降的SPN轉(zhuǎn)變成肺癌，故應(yīng)根據(jù)SPN的影像學(xué)整體情況進(jìn)行評判。

2 SPN的診斷

2.1 胸部CT 胸部CT掃描的分辨率、敏感性、特異性較高，是SPN良惡性鑒別診斷的有價值的無創(chuàng)性檢查之一[12]。但是由于SPN在影像表現(xiàn)上沒有明確的特異性，需要通過結(jié)節(jié)生長部位、體積大小、邊緣特征等信息進(jìn)行判斷。目前CT技術(shù)發(fā)展迅速，增強掃描、低劑量螺旋CT、多排 CT 等技術(shù)不斷更新，對判斷 SPN 性質(zhì)幫助更大。動態(tài)增強CT掃描對惡性肺結(jié)節(jié)有較高的敏感性，有研究[13]表明其敏感性可達(dá)95%以上。1 mm薄層 CT 相比5 mm 普通CT能夠提供更準(zhǔn)確地SPN診斷信息，將SPN診斷準(zhǔn)確率提高[5]。

2.2 MRI MRI對于正常和異常組織之間對比度的分辨力高，對內(nèi)在血液流動敏感，沒有電離輻射，對胸壁軟組織和縱隔血管顯影的清晰度優(yōu)于CT[14]。MRI增強掃描時能夠?qū)PN內(nèi)部結(jié)構(gòu)進(jìn)行鑒別，對伴周圍強化的惡性結(jié)節(jié)很有價值。動態(tài)增強MRI也可以明顯區(qū)分良惡性SPN在血供和灌注方面的差異，對于鑒別轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)也更敏感[15]。

2.3 PET-CT PET-CT能夠?qū)⒛[瘤解剖定位與代謝狀態(tài)相結(jié)合，可用于惡性腫瘤的臨床診斷以及療效評價等方面，在鑒別SPN良惡性上也具有一定的優(yōu)勢。有研究[16]顯示與CT相比，PET-CT敏感性、特異性和準(zhǔn)確性更高。它對于不同大小、不同密度與不同疾病性質(zhì)的SPN的敏感性和特異性也不同。研究報道發(fā)現(xiàn)PET-CT對于鑒別直徑8 mm以上的實性SPN的良惡性診斷意義較大，但在出現(xiàn)炎癥疾病時，F(xiàn)DG-PET可能會得出假陽性結(jié)果；在診斷早期腺癌時也可能出現(xiàn)假陰性的結(jié)果[17]。盡管PET-CT在實性結(jié)節(jié)中常出現(xiàn)假陰性結(jié)果，但也有報道稱FDG無攝取預(yù)示術(shù)后預(yù)后良好[18]。

2.4 支氣管鏡檢查 支氣管鏡檢查對于惡性SPN的敏感性的高低判斷依據(jù)肺結(jié)節(jié)的大小以及離支氣管的距離而有所不同。支氣管鏡對SPN的診斷價值有限。當(dāng)SPN直徑≤2.0 cm時行支氣管鏡檢查的敏感性從5%到76%，獲得特異性診斷的可能性較低。當(dāng)SPN侵襲支氣管時，支氣管鏡才具有更高的診斷率[6]。近年來支氣管鏡技術(shù)發(fā)展迅速，許多興起的支氣管鏡新技術(shù)也不斷出現(xiàn)，其中包括超聲支氣管鏡、電磁導(dǎo)航支氣管鏡和虛擬支氣管鏡導(dǎo)航[13]。三個新的支氣管鏡技術(shù)對惡性周圍型肺結(jié)節(jié)敏感性方面都有所提升，也各有特點。有研究表明，對于≤2.0 cm的惡性肺結(jié)節(jié)，超聲支氣管鏡較普通的纖維支氣管鏡敏感性更顯著（71%比23%）[19]。另一項研究報道顯示電磁導(dǎo)航支氣管鏡診斷＜2.0 cm的SPN的診斷率為44%～75%，對臨床診斷周圍型肺結(jié)節(jié)有一定的參考意義[20]。一項虛擬支氣管鏡導(dǎo)航聯(lián)合使用外周超聲探頭肺活檢診斷SPN的研究發(fā)現(xiàn)，其診斷敏感度為 90.7%，特異度為87.0%，準(zhǔn)確度為88.8%；且并發(fā)癥少，結(jié)果提示對于肺外周 1/3 橢圓形區(qū)域中SPN的虛擬支氣管鏡導(dǎo)航和外周超聲探頭聯(lián)合診斷更適用[21]。

2.5 經(jīng)皮穿刺肺活檢 經(jīng)皮穿刺肺活檢作為診斷SPN的方法之一, 其敏感性與SPN的體積大小、穿刺針的粗細(xì)、穿刺所取數(shù)量、穿刺的準(zhǔn)確性以及組織細(xì)胞學(xué)檢查水平等相關(guān)。CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺肺活檢對于直徑較大的小結(jié)節(jié)診斷陽性率較高。研究顯示它對于直徑在2.0～4.0 cm之間，并且高度懷疑惡性的SPN敏感性高達(dá)84%以上，但對直徑＜1.5 cm的中低度惡性可能的SPN敏感性較低（36%～43%）[22]。經(jīng)皮穿刺肺活檢作為一種侵入性的檢查方法，由于其自身存在的敏感性不足的局限性，同時由于經(jīng)皮穿刺活檢組織較小，并不能進(jìn)行精確的病理分型，也不能對早期肺癌等進(jìn)行明確病理診斷等問題，在很大程度上不能被大多數(shù)的SPN患者所接受。

2.6 生物化學(xué)診斷

2.6.1 基因診斷 1）p53基因。p53基因是一種抑癌基因，當(dāng)其發(fā)生突變后便喪失抑癌功能，并且在實驗中表達(dá)率增高。有兩項研究發(fā)現(xiàn)對肺磨玻璃結(jié)節(jié)患者體內(nèi)的p53基因陽性表達(dá)率隨磨玻璃結(jié)節(jié)體積增大而升高，而對磨玻璃結(jié)節(jié)體積不變的患者不發(fā)生變化，同時p53基因在肺實性結(jié)節(jié)患者體內(nèi)始終不表達(dá)。因此研究發(fā)現(xiàn)p53基因可以作為磨玻璃性質(zhì)肺結(jié)節(jié)患者隨訪的一項分子生物指標(biāo),可以提高早期惡性診斷率和生存率[23-24]。2）表皮生長因子受體（EGFR）。EGFR是一種重要的信號傳遞蛋白，EGFR 基因突變在肺腺癌中較常見，使腫瘤細(xì)胞不斷增殖，進(jìn)而癌變。有研究[25-26]發(fā)現(xiàn)EGFR突變的孤立性磨玻璃結(jié)節(jié)在隨訪過程中體積有增長，而陰性者結(jié)節(jié)體積無明顯改變（P＜0.01）。結(jié)果證實EGFR突變與肺結(jié)節(jié)生長有相關(guān)性。EGFR突變檢測也可作為肺結(jié)節(jié)進(jìn)展的輔助診斷指標(biāo)。

2.6.2 腫瘤標(biāo)志物 研究發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物在正常組織中表達(dá)很低，但在SPN中可出現(xiàn)高表達(dá)，腫瘤標(biāo)志物對SPN早期診斷具有一定的輔助作用[27]。目前診斷SPN良惡性的常見標(biāo)志物有CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE、SCC等[28]。研究[29]表明單個腫瘤標(biāo)志物的診斷往往敏感度或特異度偏低而容易誤診，并不能滿足臨床需要，多種標(biāo)志物聯(lián)合使用對于提高SPN早期良惡性診斷率具有重要的臨床意義。WANG等[30]研究發(fā)現(xiàn)CEA、CYFRA21-1、NSE聯(lián)合檢測早期肺癌也具有很高的敏感性和特異性。倪蓮芳等[31]發(fā)現(xiàn)CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC聯(lián)合檢測惡性SPN也具有較高的敏感性和特異性。胡召鎖等[32]研究顯示血清CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE聯(lián)合檢測SPN發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物常隨腫瘤的發(fā)生而升高，早期肺癌組患者的水平明顯高于良性SPN組和對照組（P＜0.01）。雖然多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測是有效的SPN良惡性判斷的方法，但是對惡性SPN的診斷陽性率仍然偏低，這需要我們進(jìn)一步尋找能高效判斷SPN良惡性的腫瘤標(biāo)志物。

2.6.3 循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC） 循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）是指自發(fā)地或者由于侵入性操作而使腫瘤細(xì)胞從原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移灶釋放進(jìn)入血液循環(huán)中，從而能被檢測出來的腫瘤細(xì)胞。CTC能夠逃避免疫系統(tǒng)識別和殺傷，聚集形成癌栓，在合適的條件下發(fā)展為轉(zhuǎn)移病灶[33]。近幾年，CTC在肺癌的早期檢測方面得到認(rèn)可[34]。目前有學(xué)者利用CTC檢測方法來辨識可疑肺癌的SNP也取得一定效果。有兩項研究顯示以葉酸受體（FR）陽性循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）作為疑似肺癌的診斷指標(biāo)，對SPN進(jìn)行檢測，其AUC值均腫瘤標(biāo)志物更高，說明FR陽性CTC更容易判斷肺結(jié)節(jié)的良惡性，并具有一定的準(zhǔn)確性[35-36]。

3 SPN的治療

3.1 隨訪觀察 SPN的臨床特征并不明顯，2年隨訪記錄是判斷其良惡性的黃金時間，臨床應(yīng)進(jìn)行隨訪觀察。2017年2月Fleischner學(xué)會對于SPN的管理提出以下建議[6,37]：1）非鈣化實性結(jié)節(jié)，＜6 mm無需常規(guī)隨訪；但對于一些形態(tài)可疑，上葉位置或兩者兼?zhèn)涞母呶；颊撸ㄗh12個月隨訪；6～8 mm的低危人群，需根據(jù)體積、形態(tài)和患者偏好，可在6～12個月進(jìn)行初始隨訪檢查；高危人群建議在6～12個月時進(jìn)行初始隨訪檢查，18～24個月時再次隨訪。＞8 mm時考慮3個月時進(jìn)行隨訪，可結(jié)合PET-CT、組織、樣本或其中一組；以上任何選擇可根據(jù)結(jié)節(jié)體積、形態(tài)、合并癥和其他因素。2）孤立性亞實性肺結(jié)節(jié)，孤立性純磨玻璃結(jié)節(jié)：＜6 mm結(jié)節(jié)不建議常規(guī)隨訪；≥6 mm結(jié)節(jié)建議6～12個月進(jìn)行隨訪，之后每2年進(jìn)行隨訪，直至5年。3）孤立性部分實性結(jié)節(jié)，＜6 mm結(jié)節(jié)不建議常規(guī)隨訪；≥6 mm結(jié)節(jié)建議3～6個月進(jìn)行短期評估，以評估結(jié)節(jié)的持續(xù)性。對于形態(tài)可疑的結(jié)節(jié)（分葉邊緣或囊性成分），實性成分增長，或?qū)嵭猿煞郑? mm建議行PET-CT、活檢或切除。

3.2 手術(shù)治療 目前外科手術(shù)治療是惡性病變SPN的第一選擇[38]。外科手術(shù)有肺葉、肺段、楔形切除等幾種方式。近年來，胸腔鏡因其治療效果良好，而且創(chuàng)傷小的特點，已成為診治SPN的首選方法，相關(guān)指南也推薦行胸腔鏡下楔形切除術(shù)。但是當(dāng)切除小的或者深部結(jié)節(jié)時，采用先進(jìn)的定位技術(shù)或開胸手術(shù)也是很必要的。早期肺癌行外科手術(shù)可起到根本性治療作用，能夠得到最好的生存率，但并發(fā)癥不可完全避免，并且良性肺結(jié)節(jié)及晚期惡性病變并不需要行外科手術(shù)治療[39]。

3.3 中醫(yī)藥治療 目前發(fā)現(xiàn)惡性SPN的治療策略以外科手術(shù)為主，但絕大多數(shù)的SPN以臨床觀察隨訪為主，SPN患者也承受了巨大的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。中醫(yī)藥改善癥狀，提高肌體免疫力、預(yù)防疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等特點在惡性腫瘤的治療領(lǐng)域發(fā)揮的重要作用。目前許多的中醫(yī)專家逐漸探索以中醫(yī)“治未病”思想為指導(dǎo)，在SPN領(lǐng)略開展中醫(yī)藥防治研究，探索疾病的病因病機規(guī)律和有效地治療方案。潘永福[40]認(rèn)為SNP與肺肝脾三臟密切相關(guān)，其病機特點可歸結(jié)為“氣、虛、火、痰、瘀”，治療以清肺、健脾、疏肝、化痰散結(jié)為主，臨床療效明顯。李素云認(rèn)為SPN病位在肺脾腎三臟，因痰瘀互結(jié)，痹阻肺絡(luò)而發(fā)病。治療應(yīng)以豁痰散結(jié)化瘀為主，臨床也有見效[41]。周仲英[42]認(rèn)為肺結(jié)節(jié)病發(fā)病是因為熱毒痰瘀互結(jié)，陰虛肺燥所致。治療當(dāng)以養(yǎng)陰潤肺，化痰活血等為主。中醫(yī)藥在治療疑難雜癥方面作用明顯，在SPN治療方面也應(yīng)積極探索，不斷發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，解除患者困苦。

4 展望

雖然SPN檢出率不斷提高，但對其精確診斷和有效治療仍是醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的熱點和難點。目前需要解決的問題有很多，比如如何利用先進(jìn)檢測設(shè)備根據(jù)SPN患者的形態(tài)學(xué)特征精準(zhǔn)評估其良惡性，能否探尋有利于SPN良惡性鑒別的敏感性高的特定分子生物學(xué)檢測指標(biāo)，如何根據(jù)患者的臨床體征、風(fēng)險因素及形態(tài)學(xué)特征建立更為高效的良惡性風(fēng)險評估模型，對于體積較小的SPN能否減少醫(yī)療資源的過多消耗，避免盲目外科手術(shù)及病理活檢等有創(chuàng)操作，合理的制定臨床隨訪和干預(yù)方案等等。同時，由于SPN早期治療手段的不足，我們需要充分挖掘中醫(yī)藥的潛力，積極探索SPN的中醫(yī)臨床特征和發(fā)病機理，對于不同危險分層的患者制定不同的治療方案，提高機體自身的抗病能力，該表引起疾病發(fā)生發(fā)展的體質(zhì)因素，以“治未病”理論指導(dǎo)臨床，達(dá)到未病防癌和已病防變的目的。臨床醫(yī)師也應(yīng)該明白各種策略的優(yōu)缺點，從而選擇最佳的解決手段，以減輕患者負(fù)擔(dān)。