基于知識圖譜的國內外真實世界研究演進與比較*

李立偉 徐夢丹 魏 理 姜順軍 喻鵬久

真實世界研究(real-world study，RWS)也叫比較效果研究，起源于實用性臨床試驗(practical trial)，是一種新興的研究理念[1]。隨著信息技術的不斷進步，在政產學研醫共同需求的驅動下，RWS得到快速的發展，并逐漸成為藥品上市后評價研究的重要方式之一。2016年12月7日，美國國會批準通過《21世紀治愈法案》(21st Century Cure Act,21CCA)，從政策面肯定了RWS的價值與意義；歐洲衛生技術評估(health technology assessment,HTA)機構，如英國、法國、德國等HTA機構，已廣泛認可真實世界證據(real-world evidence,RWE)在確定新藥價值方面的重要性[2]，政策激勵為RWS的成熟奠定了良好的基礎。國內學者對中國期刊全文數據庫中2001年～2016年收錄的137篇真實世界臨床應用的文獻進行計量學分析，得出近些年國內相關研究正快速發展的結論[3]。本文在進一步擴展文獻分析范圍和時間跨度的基礎上，綜合比較2000年1月至今國內外RWS領域演進及知識基礎，以期為國內RWS研究提供借鑒和參考。

1 研究方法與數據來源

1.1 研究方法

科學知識圖譜以科學知識計量為研究對象，是表征科學知識發展進程和結構關系的一種圖像[4]。本文運用CiteSpace知識圖譜繪制工具[5-6]，通過綜述國內外RWS領域經典文獻的主要內容，定性分析RWS的知識基礎；通過繪制關鍵詞聚類圖譜、引證文獻圖譜、合作作者圖譜以及關鍵詞分布時序圖譜等，定量分析國內外RWS研究熱點和前沿趨勢。

1.2 數據來源

本文基于Web of Science(WOS)核心合集數據庫和中國期刊全文數據庫，經人工閱讀標題與摘要，排除報紙、征文通知、會議通知及與研究無關的文獻后，中國期刊全文數據庫共獲得288篇，WOS數據庫獲得1 072篇相關文獻。見表1。

表1 數據來源

2 研究熱點分析

2.1 國際RWS領域熱點分析

關鍵詞是一篇文章中最能體現主題特征和核心內容的短語或詞組，一個研究領域在一定時期內關鍵詞的集合，可以揭示該領域在特定時期的總體內容特征和發展脈絡[7]。在CiteSpace生成的知識圖譜中，具有紫色外框的年輪狀同心圓通常被認為是研究方向發生轉變或引起大量學者關注的“突現”節點，需重點分析[8]。從知識領域的角度看，頻次和中心度較高的關鍵詞，為該時期內被研究者普遍關注的問題，也就是該時期的研究熱點。綜合考慮關鍵詞出現的頻次、中心度和突現性，篩選出排名前20的關鍵詞，見表2和圖1。

表2 國內外RWS領域高頻關鍵詞信息

*注：HIS系統是指醫院信息管理系統

圖1 國際RWS領域研究熱點與關鍵詞知識圖譜

結合表2和圖1可以看出，國際RWS領域高頻關鍵詞主要集中于醫藥領域的“therapy”、 “management”、“efficacy”、“safety”、“risk”等關鍵詞。熱點之間通過多個細分領域相互聯系，形成一個多中心的復雜網絡。具體來說，國際RWS領域在研究內容方面可概括為以下幾個熱點：(1)疾病治療與管理：得益于醫療信息技術的快速發展，全世界范圍內特別是西方發達國家現已建立較為完善的各級醫療數據庫。與之相適應的研究也逐漸增多，包括疾病發病率、死亡率、影響因素、風險因素、疾病基礎診療模式、最新診療進展、數據庫管理、不同治療措施下患者預后及臨床結局研究等。(2)安全性研究：醫療產品上市前研究規模有限，一些罕見的或需長時間觀察的不良反應多難以發現；真實世界中聯合用藥、超說明書用藥的安全性問題也難以證實。基于醫療機構、衛生部門、醫藥企業對醫療產品上市后安全性的剛性需求，藥物/醫療器械真實世界安全性評價成為當下研究熱點，包括藥品新適應癥、超劑量用藥、聯合用藥、藥品/醫療器械長期用藥的安全性評估以及罕見不良事件發生率等細分領域研究。(3)有效性研究： 根據研究對象的不同，真實世界有效性研究包括單一藥品或醫療器械的療效觀察、不同藥品間比較有效性評價以及藥品在RWS與隨機對照試驗研究的臨床有效性比較等。(4)經濟學及社會學研究：近些年，醫藥企業在新藥研發與申報時需進一步考慮藥物經濟性和社會承受性問題，相關研究作為藥物定價、醫保報銷的重要憑證而引起重視，研究包括疾病成本分析、疾病藥物經濟學負擔、成本效果分析、成本效益分析、患者生活質量評價等多個細分領域研究。

2.2 國內RWS研究熱點分析

由表2和圖2可知，國內RWS領域研究以“真實世界”為中心，圍繞“醫院信息系統”、“聯合用藥”、“關聯規則”、“中醫證侯”等關鍵詞展開，主要為中醫藥相關研究。根據研究是否使用真實世界數據(real-world data, RWD)具體可概括為以下幾個方面：(1)RWS應用分析：相關研究包括對RWS定義、內涵、研究設計的解讀，RWS在藥物上市后安全性、有效性應用等多方面的解釋性分析。(2)中醫藥上市后評價：相關研究包括藥

品療效評價、聯合用藥、安全性等細分領域研究。(3)疾病臨床特征分析：主要研究包括合并用藥、合并疾病、中醫證候、節氣、疾病風險因素管理等。

圖2 國內RWS領域研究熱點與關鍵詞知識圖譜

3 知識基礎研究

3.1 國際RWS領域知識基礎

知識基礎由一個領域研究前沿的引文所構成，通過對知識基礎的分析有助于我們進一步了解該研究前沿的本質[6,9]。本文根據引文頻數的高低，確定了6篇國際RWS領域代表性研究文獻，見表3和圖3。

表3 國際RWS領域高引文頻數文獻

注：*為RWS領域引用頻次

圖3 國際RWS領域知識基礎圖譜

Patel等[10]、Granger等[11]與Connolly等[12]在一項與華法林比較的心房纖顫臨床雙盲研究中，分別證實Rivaroxaban，Apixaban和Dabigatran在預防缺血性腦卒中和全身血管栓塞性疾病發生方面具有良好的療效和安全性；Afdhal[13]通過臨床試驗，證實Ledipasvir聯合Sofosbuvir每日一次，連續用藥12周～24周對HCV基因Ⅰ型感染患者具有顯著的治療作用；Zinman等[14]評價了Empagliflozin在合并高危心血管疾病的2型糖尿病中應用的安全性；Sherman等[15]從數據利用的角度給出RWE的定義：即“RWE可看作是一種將各類醫療保健信息納入評價的研究方式”，并指出RWE與傳統臨床研究不是方法學的差異，而是證據的數據來源上的差異。

3.2 國內RWS領域知識基礎

根據引文頻數和文獻突現性，確定6篇國內RWS領域經典文獻，見表4和圖4。國內經典文獻的主要內容有：劉保延[16]提出“從臨床中來到臨床中去一體化中醫臨床科研范式”；莊嚴等[17]在RWS數據庫設計方面進行了探討；楊薇等[18]提出利用醫院HIS系統臨床數據和數據挖掘分析技術進行中藥上市后安全性評價的科研思路；王連心等[19]采用巢式病例對照研究的分析方法，實證分析了參麥注射液過敏反應的可疑因素；謝雁鳴等[20]從理論分析的角度，提出RWS在中藥上市后安全性、有效性評價等方面具有重要的作用；黎元元等[21]實證分析了燈盞細辛注射液臨床應用的人群特征和合并用藥情況。

表4 國內RWS領域高引文頻數文獻

注：*為RWS領域引用頻次

圖4 國內RWS領域合作作者圖譜

4 前沿趨勢分析

4.1 國際RWS領域前沿趨勢

RWS由來已久，當時由于數據收集、處理等技術層面的限制，并未得到廣泛的應用。國際上較為典型的大規模的RWS設計要始于1999年馬薩諸塞大學醫學院發起的急性冠脈事件全球注冊研究(global registry of acute coronary events,GRACE)以及Fox[22]和Cazzoletti等[23]根據全球哮喘防治建議指南，在1999年～2002年針對歐洲呼吸疾病健康調查開展的隨訪性研究。2005年～2007年，RWS主要基于注冊登記數據，開展疾病風險因素調查和臨床結局分析，同時期藥物真實世界有效性得到關注；2008年～2012年，“therapy”、“management”、“safety”等關鍵詞突現，RWS進一步擴展到藥物或醫療器械安全性、疾病管理、患者生活質量評價等新的研究領域。2013年～2016年，隨著美國衛生信息化戰略規劃及精準醫療計劃的階段性完成，美國掀起RWS浪潮，RWS進入快速發展期，RWD在臨床應用中的重要價值得到重視，有關RWD的應用研究顯著增多。進入2016年，隨著21CCA的正式頒布，“real-world evidence”成為突現詞，RWS正式進入以“RWE”為核心的“新循證”時代。未來基于大病例數據庫的醫療產品風險效益研究以及疾病預防、風險預警等大數據應用研究有望成為新的研究熱點。見圖5。

4.2 國內RWS領域前沿趨勢

我國早在1984年便開展了冠心病介入治療的注冊登記研究[24]，但直到2002年霍勇[25]“伴隨循證醫學走入真實世界——GRACE研究給我們的提示”一文中才正式提出循證醫學與真實世界結合推動臨床研究發展的論斷。2010年～2011年，“數據挖掘”、“關聯規則”等關鍵詞突現，大數據分析技術在RWS領域的應用研究成為熱點；2012年～2015年，隨著我國多個品種的中藥注射劑上市后真實世界安全性評價研究的完成，“醫院信息系統”、“聯合用藥”、“中醫證侯”等關鍵詞突現，中醫藥臨床評價成為該時期研究熱點；2016年～2018年，受美國關于藥品新適應癥審批制度改革的影響，“療效評價”、“安全性”、“真實世界數據”、“RWE”等成為新的研究熱點。見圖6。

圖5 國際RWS領域熱點趨勢時序圖知識圖譜

圖6 國內RWS領域熱點趨勢時序圖知識圖譜

5 討論與分析

在傳統臨床研究費用大幅增長，而醫療衛生決策證據并未相應增加的大背景下，隨著世界范圍內醫學事業的快速發展、信息技術的不斷進步，RWS成為醫療衛生領域持續關注的焦點[15,26]。

從研究熱點來看，國際RWS領域研究熱點覆蓋面廣，細分領域的研究較多，以應用性研究為主的研究體系正日趨完善；國內RWS熱點較為單一，主要集中在對真實世界概念分析和中醫藥臨床用藥分析等方面。與國際研究相比，國內藥品上市后的經濟學和社會學評價研究尚未形成熱點，有關藥物有效性的研究也多停留于理論分析層面，已開展RWS的醫藥品種也較為匱乏。

從知識基礎來看，國際RWS領域知識基礎主要為藥品上市前大型隨機對照試驗臨床研究和RWE指南等；國內RWS領域知識基礎以中醫藥研究的試驗方案和數據庫設計、上市后安全性研究等為主。與國際研究相比，國內RWS領域研究較多關注于基礎層面設計，而決策參考層面的RWE應用研究還有待深入。

從熱點趨勢來看，國際RWS在明確的政策刺激和較為完善的醫療信息建設下，正形成以RWE挖掘為主導的研究模式；國內RWS研究近些年發展迅猛，隨著我國 “建設符合國際標準的審評體系”的不斷深入，加快RWD在藥品上市后再評價方面的應用研究有望成為主旋律。與國外相比，我國在RWD的應用方面是遠遠不足和相對落后的，這可能與國內醫院信息系統數據分散、異質性高、應用環境相對封閉緊密有關。

基于以上分析，為促進我國RWS更快更好的發展，提出以下建議：(1)應加快國內真實世界大數據平臺建設，如建立大規模的分布式研究網絡(類似于美國食品藥品監督管理局發起的“迷你哨點研究”)和可分析型病例報告表(case report form, CRF)數據庫等，促進醫療數據的有效應用，為RWS奠定基礎；(2)歐美等國家已在政策面普遍認可RWS的價值[2,15]，我國在2017年6月被人用藥品注冊技術要求國際協調會議(International Council for Harmonization，ICH)接納為ICH監督會員(regulatory member)，正致力于建立明確、統一的符合國際標準的審評技術體系。 在這種形勢下，國家醫藥衛生部門也應在政策層面對RWS在藥物安全性、經濟性評價中的應用給予支持和引導，如加快完善RWS相關評價標準的制訂，為RWS發展排除障礙；(3)政、產、學、研、醫在RWS中應充分利用自身優勢，精準定位，尋找各自利益訴求的結合點，形成合力、協同發展，為RWS注入不竭動力。