多模態磁共振成像在帶狀皰疹后神經痛的研究進展

曹琬鈺，關麗明

帶狀皰疹后神經痛(postherpetic neuralgia，PHN)是帶狀皰疹(herpes zoster，HZ)最常見的并發癥，好發于老年人，臨床表現為帶狀皰疹皮損愈合后出現的持續性疼痛，可持續數月甚至數年[1-2]，是典型的慢性神經病理性疼痛。據報道，超過70%的患者常常伴有睡眠障礙、焦慮抑郁等與認知、情緒相關的癥狀，嚴重影響患者的生活質量[3]。近年來，隨著人口老齡化的加快，PHN的發病率不斷攀升，醫療負擔也隨之加重。有研究[2-3]表明，PHN的病理生理學機制可能是由水痘-帶狀皰疹病毒的再激活及遷移所引起的外周和中樞神經元持續性破壞。當神經元受損時，神經纖維可能對刺激產生異位沖動，從而造成中樞敏化，導致異常疼痛的發生。但其發病的中樞機制尚未完全闡明，臨床缺乏有效的鎮痛措施，給患者帶來極大的痛苦。因此，明確其發病的中樞機制十分重要。

近年來，MRI技術逐漸成熟，其主要成像方法包括結構MRI、血氧飽和度水平檢測功能磁共振成像(blood oxygen level dependent functional MRI，BOLD-f MRI)、動脈自旋標記成像(arterial spin-labeling，ASL)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)及擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)，其主要分析方法包括基于DTI數據的空間統計分析方法(tract-based spatial statistics，TBSS)、基于3D-T1WI的體素形態學測量(voxel-based morphometry，VBM)、基于BOLD的任務態f MRI (task f MRI，tf MRI)及靜息態f MRI (resting-state f MRI，rs-f MRI)，后者主要包括局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、低頻振蕩幅度(amplitude of low frequency fluctuations，ALFF)、功能連接及腦網絡分析。這些具有無創、高空間分辨率等優點的檢查方法相互結合，不僅能探索PHN腦形態學的改變，還能反映不同腦區間微結構改變及功能活動的異常，已經成為一種研究腦功能的新方法，被廣泛用于腦的基礎研究和臨床研究，如阿爾茨海默癥發病機制研究[4]、癲癇致癇灶的術前定位[5]等。本文主要對多模態MRI在PHN的研究進展進行綜述，為研究PHN發病的中樞機制及臨床治療提供線索。

1 BOLD-f MRI在PHN中的應用

1.1 BOLD-fMRI的基本原理及臨床應用

BOLD-f MRI是由Ogawa等[6]首先提出，其基本原理是利用氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白之間的比例差異來間接反映神經元活動的。當人體接受某種刺激時，相應腦區神經元活動增強，血流量增加，氧合血紅蛋白增加，脫氧血紅蛋白減少，從而導致相應腦區T2*衰減時間相對延長，T2*加權圖像上表現為高信號。目前，BOLD-fMRI已廣泛用于神經科學領域的研究中，為深入研究PHN發病的中樞機制及臨床治療提供可能。

BOLD-fMRI憑借能精準定位腦功能區的優勢已廣泛用于外科手術的術前定位及術中實時導航[7]。隨著腦功能數據后處理技術的發展，f MRI能很好地反映腦功能活動異常、腦區間功能連接改變，目前已用于神經科學領域的研究中，包括精神分裂癥、癲癇、阿爾茨海默癥及帕金森等疾病[8]。BOLD-f MRI在慢性疼痛的研究中已成為熱點，但在PNH的研究還比較少，因而具有很大的研究空間。

1.2 任務態fMRI

BOLD-f MRI中最經典的是tf MRI，其優勢在于通過控制某種任務或刺激，記錄神經活動所引起的血氧水平的變化，可以直觀發現激活的腦區。目前該研究方法主要集中在國外，而國內尚無此研究。Geha等[9]對11例PHN患者多次行f MRI掃描，發現自發性疼痛激活的腦區有丘腦、初級和次級軀體感覺皮層(SI、SII)、腦島(insula cortex，IC)、前扣帶回(anterior cingulated cortex，ACC)、腹側紋狀體、杏仁核及眶額葉皮層。利多卡因貼片治療后首先出現反應的是感官(SI、SII)和情感(ACC、丘腦)相關腦區；治療2周后，獎賞相關腦區(腹側紋狀體和杏仁核)激活顯著下降，該腦區活動最能體現神經病理性疼痛的等級變化，并且只有通過長期的治療才能改變。Geha等[10]的另一項研究發現觸誘發痛(dynamical mechanical allodynia，DMA)和自發性疼痛激活的腦區在同一皮層內，但只有5%重疊。DMA最早發生改變的腦區是ACC，表明該腦區可能參與痛覺敏化的調節。同時發現利多卡因治療后，DMA評分并未下降，但減輕了自發性疼痛，表明DMA在PHN中可能起主導作用。Geha等[9-10]的兩項研究說明PHN有特定的腦激活模式，包括自發性疼痛和DMA兩種機制。

1.3 靜息態fMRI

靜息態f MRI是指受試者安靜閉目、放松、盡量避免任何思維活動且保持清醒時大腦內部發生的BOLD信號的自發調節，相比任務態f MRI，不僅可以減少外來因素的干擾，而且無需外部刺激或執行高級功能任務，可消除組間差異，患者依從性好。因此，rs-fMRI已逐漸成為研究的熱點。

ReHo是對fMRI采集的圖像進行預處理后，通過肯德爾和諧系數(kendall's coeff icient of concordance，KCC)計算出來的高可靠性分析方法，反映的是局部大腦活動的一致性[11]。而ALFF主要從代謝角度反映神經元自發性活動的強度，其中分數ALFF (fALFF)是計算低頻(0.01～0.08 Hz)范圍內平均功率譜與整個頻率范圍功率譜的比率，能顯著提高檢測腦區神經元活動的敏感性和特異性[12]。在探討PHN發病中樞機制中，國內運用較多的是rs-f MRI方法。梁豪文等[13-14]通過比較HZ急性期和后神經痛期腦區Reho、ALFF的差異，發現PHN可能是由直接疼痛刺激為主到疼痛在高級中樞重新編碼，形成更強烈的疼痛記憶的過程，一旦形成難以消除。Song等[15]發現PHN患者ReHo和f ALFF存在明顯異常的腦區有腦干、丘腦、邊緣系統、顳葉、前額葉和小腦，其中SI、SII、IC、ACC及額、頂葉等，這些參與疼痛產生的腦區被稱為“疼痛矩陣”。以上結果表明自發性神經活動不僅在疼痛矩陣內，還涉及腦干、邊緣系統(主要負責情感情緒、長期記憶和疼痛感覺處理)，因此，PHN的腦機制可能涉及情感情緒障礙。在另一項研究中，Song等[16]發現PHN小腦活動明顯增加，而頂枕葉、邊緣系統活動明顯減少，表明這些腦區可能參與PHN的形成。因此，小腦有可能成為PHN治療的一個目標，但該研究只有23例受試者，其結果還需大樣本實驗證實。

功能連接為空間上遠隔神經元活動的時間相關性[17]，其方法主要包括基于種子點或感興趣區(region of interest，ROI)相關分析法、獨立成分分析法(independent component analysis，ICA)、基于體素鏡像同倫連接(voxel mirrored homotopic connectivity，VMHC)等。VMHC主要用于量化一側半球與對稱鏡像間自發性活動的高度同步性，該方法已經應用于PHN腦機制研究中。Jiang等[18]發現PHN患者VMHC值減低的腦區有背外側前額葉皮層、楔前葉和后扣帶皮層(precuneus/posterior cingulated cortex，PC/PCC)，其中PC/PCC是默認網絡(default mode network，DMN)后部延續的腦區之一，其內部連通性受到破壞可能是PHN患者存在認知行為障礙的基礎。基于ROI和ICA分析方法尚未用于PHN的研究，但已廣泛用于其他慢性疼痛的研究，該方法不僅能顯示功能連接的空間分布，還能得到腦區間的連接強度，因此在PHN中存在很大的研究空間。

Salvador等[19]首次提出人腦功能連接可能具有小世界網絡特征。近年來已有研究發現PHN患者大腦存在小世界網絡特性。Zhang等[20]用圖論方法分析PHN患者大腦的小世界網絡(具有密集的局部連接和一些長連接)，發現在與感覺(中央后回、頂下葉和丘腦)、記憶(海馬旁回)和情緒活動(殼核)相關的腦區局部效率和區域節點效率明顯下降，且PHN患者殼核的節點效率與疼痛強度之間存在顯著的相關性，表明腦網絡的小世界特性有可能成為客觀評估臨床疼痛信息的潛在標記物。

1.4 實時功能磁共振成像

實時功能磁共振成像(real-time f MRI，rt-f MRI)神經反饋技術是通過實時處理，同步觀察、分析腦活動，使受檢者自主調節相關腦區，從而研究相應行為對感興趣區的影響。Chapin[21]的研究表明，rt-f MRI神經反饋輔助控制特定腦區可以應用于疼痛治療等方面。Guan等[22]的隨機雙盲對照實驗發現PHN患者可以通過rt-f MRI神經反饋自主控制ACC喙部的激活并改變他們對疼痛的感知水平，該研究為慢性疼痛的臨床治療提供了新方法。

2 ASL在PHN中的應用

ASL是利用動脈血中的質子作為內源性擴散性示蹤劑來反映局部腦血流量(regional cerebral blood flow，rCBF)的全腦灌注成像方法[23]。近年來，ASL技術已廣泛用于定量各種疼痛腦血流量的變化，但在PHN中的研究卻很少，目前僅有1篇相關研究文章發表。Liu等[24]采用ASL技術對PHN患者進行全腦灌注掃描，發現PHN患者組CBF升高的腦區有左側紋狀體、SI、IC、杏仁核及右側丘腦等，且上述腦區rCBF與疼痛強度高度相關，表明這些腦區參與疼痛強度識別及疼痛情感處理。該研究結果表明無創性腦血流灌注成像可能成為探討PHN中樞腦機制的新方法。

3 DTI及DKI在PHN中的應用

DTI是通過量化水分子的擴散特性來反映白質微結構的改變，其經典擴散參數有分數各向異性(fraction anisotropy，FA)、平均擴散系數(mean diffusion，MD)、軸向擴散系數(axial diffusivity，AD)、徑向擴散系數(radial diffusivity，RD)等。國外學者[25]發現基于纖維束示蹤的空間統計分析方法TBSS可以準確地定位腦白質異常區域。Chen等[26]采用TBSS技術分析PHN患者的DTI成像數據，發現PHN患者局部腦白質中FA值及AD值顯著下降的腦區有IC、枕葉、小腦、中央前回等，該研究結果表明PHN患者存在多個腦區局部白質微結構的改變，局部白質的完整性會隨著病程的延長而惡化。因此，在臨床疼痛管理中鎮痛對保護腦的完整性至關重要。

DKI作為DTI技術的延伸，通過描繪組織中水分子的非高斯擴散，檢測腦灰質微結構的改變，與DTI相比，其顯示微觀結構的精度更高[27]。主要參數包括平均峰度(mean kurtosis，MK)、軸向峰度(axial kurtosis，AK，K∥)、徑向峰度(radial kurtosis，RK，K⊥)等。MK主要反映所測量組織的復雜性，K∥反映軸突完整性，而K⊥反映髓鞘完整性。Zhang等[28]通過分析DKI成像數據，發現PHN患者在與感覺、情緒及情感(特別是沿軸索方向)相關的腦區存在灰質微結構的改變。DKI成像技術能從病理生理層面反映PHN患者灰質微結構的改變，為深入了解PHN的中樞機制提供了新方法。

4 VBM在PHN中的應用

VBM是一種基于高分辨率3D-T1WI結構影像標準化到一個完全相同的立體空間中，通過計算單位體積內體素的密度，進行灰質密度和體積測量的分析方法[29]，其優點是可以定量分析腦內相應結構。目前該分析方法已廣泛用于纖維肌痛、三叉神經痛及慢性腰背痛[29-31]的研究中，但在PHN中的研究較少。Cao等[32]綜合前幾項研究，發現與HZ相比，PHN患者在疼痛矩陣以及顳、枕葉中存在異常的ReHo、fALFF和VBM值，PHN患者小腦及額葉活動明顯增加，而枕葉和邊緣葉的活動明顯減少，VBM結果顯示額頂葉及枕葉的灰質體積減少，但在小腦和顳葉增加。相關分析顯示，Reho、f ALFF及VBM差異腦區與疼痛持續時間存在相關性。以上研究表明大腦活動變化的腦區與結構變化的腦區一致，大腦功能的改變可能是由結構改變引起的。然而，VBM技術應用于PHN的相關報道較少，目前仍無證據表明PHN患者灰質體積與疼痛持續時間有顯著相關性。但隨著VBM技術的改進，該分析方法將會廣泛地應用到PHN發病機制的研究中，從而為PHN的臨床治療提供新方向。

綜上所述，PHN是一種復雜的慢性神經病理性疼痛。目前的研究結果顯示PHN患者異常腦活動主要位于疼痛矩陣及腦干、邊緣系統等相關腦區且存在灰白質微結構及微循環的異常，但MRI在PHN領域的研究還比較少，且相關研究的樣本量較小。目前的研究結果仍不能完全明確PHN發病的中樞機制，更不能有效指導臨床治療。相信隨著多模態MRI技術及相關分析方法的不斷發展，同時結合BOLD-fMRI、ASL、DTI、DKI等多種功能、結構成像方法，人類能早日明確PHN的發病機制，并為臨床治療提供依據。

利益沖突：無。