磁共振成像技術對缺血半暗帶評估的新進展

梁秀琴，吳江

作者單位：1. 山西醫科大學醫學影像學系，太原 030001 2. 山西省心血管病醫院磁共振室，太原 030024

缺血半暗帶(ischemic penumbra，IP)是指急性腦缺血后，局部腦組織血流量降低，功能代謝紊亂，但神經細胞的形態仍維持正常，恢復血供后，局部腦組織仍可以存活的區域。如果及時恢復血流灌注，缺血狀態可以逆轉，否則，進展為不可逆性損傷。磁共振成像技術在缺血半暗帶的評估方面有獨特的優勢，為臨床靜脈溶栓和機械再灌注治療的選擇提供思路?，F認為有效挽救缺血半暗帶時間窗為4.5 h或6 h，因此早期確定梗死范圍和缺血半暗帶，及時進行溶栓或內科治療，對預后非常重要。本綜述就磁共振成像技術在缺血半暗帶病理基礎、成像原理、范圍評估及預后判斷等方面中的應用價值進行論述。

1 局部缺血區水分子擴散運動相關磁共振檢查技術

1.1 擴散加權成像

急性腦缺血時，組織供血供氧減少，細胞膜Na+-K+泵功能障礙，胞內Na+、水分子潴留，致細胞腫脹，細胞內外間隙減小，水分子擴散受限。磁共振彌散加權成像可以檢測體內水分子的擴散運動，被認為是早期判定腦梗死范圍最基本的序列。傳統觀點認為，擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI) 序列表現為高信號的部分為缺血核心區，但是，最近有臨床研究證實，經有效治療后，DWI顯示為高信號的區域可以部分恢復正常，說明DWI高信號區還包括缺血半暗帶。Purushotham等[1]研究表明，表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)≤620×10-6mm2/s可以準確區分DWI高信號區中梗死核心區和缺血半暗帶。余樂熺等[2]報道，腦梗死患者梗死核心區的ADC值在急性期的下降幅度顯著高于IP區，兩者平均降幅差值約22.1%～40.1%，以此可以將梗死核心區與IP區分開。近期DEFUSE-3研究分別將ADC＜6.00×10-4mm2/s、達峰時間(time to maximum，Tmax)＞6 s作為核心梗死區和缺血低灌注區的閾值，以此來計算PDM[3]。目前，臨床上將灌注成像顯示為灌注減低而DWI未顯示擴散受限的區域，即灌注-擴散不匹配(perfusion-diffusion mismatch，PDM)視為判斷IP的金標準。大量研究表明，存在PDM的患者早期進行溶栓治療可獲得好的預后，相反，不存在該不匹配區的患者不能獲得好的療效。擴散加權成像聯合灌注成像判斷缺血半暗帶范圍在臨床中應用廣泛，但是，尚需更多研究來明確區分缺血半暗帶。

1.2 擴散張量成像和擴散峰度成像

擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是在DWI基礎上，在多個方向上施加擴散敏感梯度場，從而檢測每個體素中水分子在不同方向上的擴散情況。DTI圖像反映水分子在組織內各個方向上的擴散距離，在沒有阻礙的情況下，水分子在各個方向上的擴散距離相同，即“各向同性”；受到阻礙時，水分子在某一方向上的擴散距離較其他方向減小，從而表現出“各向異性”。水分子沿軸突方向的擴散是規則的，明顯高于垂直于軸突方向的水分子擴散，因此，擴散張量成像引入平均擴散率(mean diffusivity，MD)、部分各向異性(fractional anisotraphy，FA)和相對各向異性(relative anisotraphy，RA)等特征參數，對生物體微觀結構進行評價。MD反映某一體素內各個方向上水分子平均擴散幅度和程度，而與擴散方向無關，即ADC值，可以識別細胞毒性水腫，代表缺血腦組織范圍；FA最常用于代表各向異性部分占擴散張量整體的比例；RA反映非高斯分布水分子各向異性部分與各向同性部分的比值。此外，擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是一種非高斯分布模型，可以反映水分子擴散的受限程度和非均勻性，特別是b值可以增加到大于1000，以顯示更多微觀結構的信息，是DTI技術的延伸[4]。壞死組織細胞結構破壞，復雜程度加大，非正態分布的水分子擴散受限程度大，DKI的參數MK (平均峰度)隨之增大。Grinberg等[5]和Hui等[6]的研究顯示：MD圖表現為邊緣模糊的低信號，代表缺血區域；MK圖表現為邊緣清晰的高信號，代表不可逆的細胞壞死。張欽成等[7]研究證明，MD和MK不匹配區可以代表缺血半暗帶。

1.3 體素內不相干運動成像

體素內不相干運動成像(intra-voxel incoherent motion imaging，IVIM)是DWI的延伸，是由Hu等[8]提出的一種同時測量擴散和灌注的方法，將微循環中的水分子運動看作隨機運動，即“偽擴散”。IVIM將信號衰減模擬為組織細胞的真正水分子擴散和微循環血流灌注的復合結果，采樣足夠多的b值，經雙指數擬合得到偽擴散系數(D*)、真性擴散系數(D)和灌注分數(perfusion fraction，f)。由于IVIM在沒有外源性對比劑的情況下具有同時提供擴散和灌注信息的潛力，在大腦中的應用前景被廣泛看好。Lee等[9]報道，D*和f值與微循環關系密切，而ADC和D是擴散參數，與灌注參數無關。Yao等[10]將ASL/DWI不匹配區(即缺血半暗帶區)與對側鏡像區比較得出，前者ADC、D、D*、fD*(f與D*的乘積)及CBF均減低，以fD*值減小最顯著。盧瑞沾等[11]研究結果表明，f值較D*值更有利于反映病灶內微血管循環特性，IVIM可以通過采集營養交換血管的微血管血流灌注信息，不受腦血管病變和心輸出量影響，在定量灌注方面比常規灌注和ASL更有優勢。Hu等[8]研究表明缺血半暗帶的Fast ADC和ASL CBF顯著低于對側正常腦區(P＜0.05)，Slow ADC與對側正常腦區比較無顯著性差異，Fast ADC與ASL-CBF之間存在顯著正相關，ASL-CBF和Slow ADC或者Fast ADC和Slow ADC之間沒有明顯統計學意義。目前，IVIM在缺血半暗帶評估中的應用還比較少，尚需更多研究來指導其臨床應用。

2 磁共振灌注成像技術

缺血腦組織磁共振灌注成像包括磁共振動態磁敏感對比灌注成像(dynamic susceptibility contrast perfusion-weighted imaging，DSC-PWI)和三維動脈自旋標記(three-dimensional arterial spin-labeling，3D- ASL)。前者需要注射釓對比劑(外源性對比劑)，是一種有創成像方式。由于釓對比劑不能自由通過血腦屏障，主要通過半定量測定平均通過時間(mean transit time，MTT)、局部腦血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)、局部腦血流(relative cerebral blood flow，rCBF)及達峰時間(time-to-peak，TTP)等參數，反映血管內灌注情況。后者是近幾年興起的磁共振灌注成像序列，通過標記動脈血中隨意擴散的水分子形成內源性示蹤劑，將標記前后圖像剪影得到CBF偽彩圖，從而對腦灌注進行定量檢測。與DSC相比，ASL無創、非侵入性、可重復性高、圖像后處理簡單、不會發生過敏及腎功能損害等不良反應，在缺血半暗帶灌注評估中應用前景廣闊。基于不同的激勵方法，2016年11期中華放射學雜志發表的有關ASL的中國專家共識提出ASL三種標記方法：連續標記ASL (continuous-ASL，CASL)、脈沖標記ASL (pulse-ASL，PASL)和速度選擇標記(speed selection-ASL)。速度選擇標記ASL還未投入臨床，仍處于研究階段，準連續式標記ASL (pulsed continuous ASL，pCASL)是更為推薦的連續式ASL標記方案，具有較好的信噪比，目前推薦用于臨床。標記后延遲時間(post-labeling delay，PLD)即從標記脈沖結束到灌注成像開始采集之間的時間差，延遲時間過短，標記血流尚未完全輸送到組織，而延遲時間過長會導致較強的T1衰減，從而降低信噪比，因此應根據具體情況進行調整。短PLD時間適用于無動脈狹窄患者，對于重度動脈狹窄腦梗死患者，長PLD時間在顯示重度血管狹窄及閉塞方面與DSC一致性更好，可以體現側支循環情況[12]。劉夢琪等[13]認為急性腦卒中患者行3D-pcASL及DSC-PWI檢查對IP評估有較好的一致性。但是，Nael等[14]研究發現DSC-Tmax和ASL-CBF測得的灌注體積差異有統計學意義，對此，改進后的多期PLD-ASL可降低血流速度對結果的影響，Wang等[15]行多期PLD-ASL與同期DSC-PWI比較明顯增加了二者的一致性。這表明多期PLD-ASL可減少由慢血流所致的采集信號的缺失，提高準確性，但是多期PLD會延長掃描時間，為實際操作帶來不便，應根據患者具體情況進行掃描方法的選擇。

3 代謝相關的磁共振成像技術

3.1 磁敏感加權成像

磁敏感加權成像(susceptibility-weighted imaging， SWI)技術對順磁性物質特別敏感，脫氧血紅蛋白(deoxyhemoglobin，DHb)具有較高的順磁性，從而可作為一種內源性對比劑。順磁性物質產生與高強度主磁場相同方向的磁場，導致局部信號降低。腦梗死形成后局部腦組織血液供應減少，側支循環大量開放，受影響腦組織灌注減低，血流緩慢，組織氧攝取分數(oxygen extraction fraction，OEF)增高，導致靜脈血中DHb相對增加，血氧飽和度減低，SWI對順磁性脫氧血紅蛋白高度敏感，從而可以顯示增多的側支血管，表現為多發“突出血管征(prominent vessel sign，PVS)”。祁宇等[16]研究證實SWI-PVS和MTT在評估缺血半暗帶中效能一致，這與Ahn等[17]研究結果相符，同時采用改良ASPECTS評分對大腦半球皮質不匹配區進行相關性分析，發現mDWI-PVS與mDWI-MTT呈正相關，充分說明了PVS在缺血半暗帶評估中的優勢。Kao等[18]認為，DWI/SWI在預測半暗帶方面與DWI/PWI有可比性，SWI可作為無創檢測缺血半暗帶的方式。Verma等[19]發現，雖然SWI有助于發現處于危險中的組織，但不能取代PWI，原因可能是MTT比SWI檢測的低灌注范圍大(尤其是在側支循環豐富的情況下)。有研究表明，溶栓治療之前，“突出血管征”的范圍與最終梗死體積和功能結局的嚴重程度有關，“突出血管征”意味著較輕的臨床表現(NIHSS評分低)，較小的梗死體積，較大的缺血半暗帶及較好的預后[20]。在靜脈溶栓治療動脈閉塞后，出現“突出血管征”會增加出血轉化的風險[21]。

3.2 血氧水平依賴磁共振成像

血氧水平依賴(blood oxygen level dependence， BOLD)磁共振成像可以檢測脫氧血紅蛋白含量，進一步顯示腦組織局部氧攝取分數(oxygen extraction fraction，OEF)的變化，間接反映組織的氧代謝，本質是體現血紅蛋白與脫氧血紅蛋白比值的變化。腦組織急性缺血、缺氧，腦血流量(cerebral blood flow，CBF)減少，通過代償性增加OEF來維持腦血氧代謝率(cerebral oxygen metabolism rate，CMRO2)，從而使靜脈血中的脫氧血紅蛋白(DHb)增加。BOLD成像技術可以測定OEF和CBF評價局部腦組織的活性。IP區與梗死核心區OEF不同，前者OEF增加，后者OEF可能下降，因此，BOLD成像通過檢測兩者之間的OEF差異識別IP[22]。萬錦平等[23]使用O-PFC結合較低水平(40%)的吸入氧來增強T2*OC對半暗帶的檢測，包括兩個獨立但互補的MRI序列，結合吸入氧，通過識別低灌注缺血組織有氧代謝來識別缺血性半暗帶。BOLD成像技術目前在缺血半暗帶評估中的應用較少，但是可以定量測定腦組織的OEF，有望成為評估缺血半暗帶的生物學標志物。

3.3 酰胺質子轉移磁共振成像

化學交換飽和轉移(chemical exchange saturation transfer，CEST)在體內檢測游離蛋白和多肽，酰胺質子轉移(amide proton transfer，APT)磁共振成像技術是在CEST技術基礎上發展起來的新技術，預飽和游離蛋白、多肽中的酰胺質子，使其與游離水質子進行交換，再采集飽和前后水分子信號，由此得出的pH值可評估缺血半暗帶[24]。Zhou等[25]提出pH/ADC和PWI/pH不匹配區分別代表缺血半暗帶和良性低灌注區，pH減低區大于或等于ADC低信號區，小于或等于PWI低信號區，即pH與ADC不匹配區，代表缺血半暗帶；而pH與PWI不匹配區為良性低灌注區。Harston等[26]的相關研究表明，梗死核心區APT效應低于缺血半暗帶區，而后者又低于良性低灌注區。化學交換主要受pH和溫度影響：溫度和pH值升高是加快化學交換速率的關鍵因素。APT技術是一種新型MR技術，結合常規MRI技術，可有效界定IP范圍，但這項技術十分復雜，目前技術參數設置尚未成熟。

3.4 磁共振波譜成像

磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)成像主要通過測定腦組織代謝產物N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、乳酸(Lac)、肌酸(Cr)、膽堿復合物(Cho)濃度來區分低灌注區。NAA是反映神經元數量及功能的指標，NAA峰降低提示神經元受到損傷；Lac為無氧代謝糖酵解的產物，Lac峰升高則表明組織缺氧。急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)病人，1H-MRS出現明顯升高的Lac峰早于DWI、ADC出現異常[27]，因此，Lac可以作為梗死早期階段的敏感標志物。Cvoro等[28]研究得出，NAA在梗死核心區低于IP區和良性低灌注區，而Lac與之相反，在梗死核心區最高。缺血半暗帶即梗死核心周圍NAA正?；蜉p度下降而Lac升高的區域，但是，目前尚且沒有能根據NAA和Lac的變化情況對梗死核心區、IP區和良性低灌注區進行區分的明確標準。萬錦平等[23]指出，缺血半暗帶在獲得再灌注或者恢復氧供后，局部無氧代謝恢復為有氧代謝，從而改變Lac生成速度。給予氧激發處理后，IP區的Lac生成速度明顯減慢，而梗死核心和對側正常腦組織內Lac生成速度變化不大。因此，可以通過氧激發試驗測定Lac生成速度，進一步證實缺血半暗帶的存在。

4 多參數聯合應用

臨床上不同原因造成的血管明顯狹窄或者閉塞，可以通過磁共振血管成像檢查證實。目前臨床主要根據DWI-ASL不匹配或者SWI-ASL不匹配來評估缺血半暗帶，另外，IVIM可以將DWI-ASL不匹配區或者SWIASL不匹配區(即IP區)作為感興趣區，分別測定該區域與對側鏡像區的灌注和擴散相關參數，無創評估缺血半暗帶區域的灌注情況，從而指導臨床治療決策的制定。AHA/ASA推薦距最后正常時間6～24 h的前循環大動脈閉塞患者，進行多模態成像來篩選是否機械取栓。由于灌注-擴散不匹配的相關參數尚存在爭議，所以其在影像診斷和臨床應用中仍需進一步完善。

5 結語與展望

腦缺血對腦組織的損傷是一個動態演變過程，伴隨著顯著的微觀變化。缺血半暗帶存在與否，與臨床溶栓決策的制定、最佳治療方式的選擇及轉歸息息相關，還可以結合患者具體情況適當擴大溶栓時間窗。MRI以其多參數、多序列、沒有電離輻射等成像優勢，在診斷缺血半暗帶的微觀變化方面越來越受到重視，在臨床上得到了廣泛的應用。以往缺血半暗帶的診斷主要依賴于PDM，為相應的臨床診斷提供了思路。但是，缺血半暗帶包括部分良性低灌注區(局部灌注減低，但是不會發展為梗死灶的腦組織)，現在的磁共振技術未能明確將二者區分開，還需更多研究及臨床實踐來完善相關信息?？傊?，SWI、ASL等技術與DWI聯合測定缺血半暗帶現如今在臨床應用廣泛，未來通過MRS、APT、BOLD成像等分子代謝參數確定缺血半暗帶的范圍將會應用于臨床，且從分子水平進行缺血半暗帶研究是將來發展的主要趨勢。采用多模態MRI評估缺血半暗帶血流動力學變化、灌注、代謝、側支形成和血栓特征等信息，可以為臨床治療急性腦梗死提供有效的參考依據。

利益沖突：無。