炎性腸病相關的神經影像研究進展

陳晨，何健，張冰

作者單位：南京大學醫學院附屬鼓樓醫院醫學影像科，南京 210008

炎性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一組累及腸道的慢性復發性炎癥性疾病，包括兩種診斷不同但病理相似的疾?。簼冃越Y腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn's disease，CD)。其主要的臨床表現包括腹痛、腹瀉、便血、發熱，以及一系列腸道外表現，如關節炎、虹膜炎、皮膚結節紅斑等。流行病學研究提示，發展中國家由于生活方式的“西方化”，其發病率正快速增長，與此同時，IBD也正逐漸成為一種全球性疾病[1]。IBD的病因涉及基因與環境之間復雜的相互作用[2]，確切病因目前仍不十分明確，腦-腸軸的失衡在IBD的發病機制中可能起著至關重要的作用[3]。

腦-腸軸，即腸道和大腦之間的雙向“通信系統”。其主要組成包括：(1)自主神經系統(交感神經和副交感神經)；(2)中樞神經系統；(3)應激系統(即HPA軸)；(4)(胃腸道)促腎上腺皮質激素釋放激素(CRF)系統；(5)腸道應答(包括腸道屏障、腔內菌群、腸道免疫反應)五個部分[3]。目前探索腦-腸軸功能的生物學標記物主要有：血清/唾液中皮質醇的濃度[4](作為HPA軸的標記物)、心率變異性[4-5](作為交感-迷走神經平衡的標記物)以及腦成像研究[6]。通過磁共振成像可以無創、在體實現IBD患者的腦成像，研究其神經系統受累情況。

1 結構磁共振成像

1.1 基于體素的形態學研究

基于體素的形態學測量(voxel based morphometry，VBM)是一種自動化的腦成像分析技術，通過高分辨率T1WI圖像實現對全腦組織的形態學分析。Agostini等[7]發現CD患者背外側前額葉皮質及中扣帶回前部的灰質體積減小?？蹘Щ刈鳛椤疤弁淳仃嚒钡闹匾M成部分，其灰質體積改變可能與患者表現出的痛覺過敏有關；而前額葉和邊緣區域的灰質體積減小可能是IBD患者認知和情緒障礙發展的解剖學基礎。此外，作者還發現疾病病程與新皮質和邊緣區部分腦區的灰質體積呈負相關，說明大腦形態學變化可能至少部分繼發于慢性腸道炎癥。Bao等[8]擴大了樣本量后，不僅發現CD患者灰質體積減小的腦區，還發現了一些腦區的灰質體積增加。其研究發現CD患者前扣帶皮層、輔助運動區、島葉、中央后回、中央前回、前額葉皮層等腦區灰質體積減?。欢鴼ず?、蒼白球、丘腦、海馬皮質、杏仁核、楔前葉、后頂葉皮層、導水管周圍灰質和小腦灰質體積顯著增加。在控制了焦慮和抑郁之后，發現一些參與情緒處理的腦區，如杏仁核，灰質體積的差異消失或減小，表明心理因素對CD患者大腦灰質結構存在影響。在Bao等[9]的另一項研究中發現，緩解期存在腹痛的患者其島葉及前扣帶回灰質體積減小。前扣帶回和島葉是內側疼痛系統的關鍵組成部分，在許多其他疼痛性內臟疾病，如腸易激綜合征，也觀察到類似的結果。

1.2 擴散張量成像

擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)通過利用水分子的擴散各向異性，觀察和追蹤腦白質纖維束，以評價腦白質微結構的完整性[10]?；诶w維束的空間統計分析(tract-based spatial statistics，TBSS)是DTI研究中廣泛使用的分析方法之一。在對IBD患者的一項擴散張量成像研究中發現，IBD患者右側皮質脊髓束和右上縱束的軸向擴散系數減低[11]。沒有觀察到兩組之間各向異性分數、平均擴散率和徑向擴散系數的顯著差異，作者認為這可能代表IBD患者僅表現出輕微的大腦病變，如軸突損傷，或者處于嚴重病變之前的早期階段。

目前的研究結果支持IBD患者的大腦形態學存在異常改變，但由于橫斷面研究的局限性，尚不能確定大腦形態學改變與疾病發作或疾病本身的因果關系。此外，也有一些研究沒有發現IBD患者中存在大腦微結構的改變[12-13]。這可能與樣本偏倚、數據分析處理方法之間存在差異有關。

2 功能磁共振成像

功能磁共振成像中應用最廣泛的是血氧水平依賴磁共振成像(blood oxygenation level-dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)，是一種通過分析腦血流動力學的改變來監測腦神經元活動，從而間接反映局部腦組織功能活動的磁共振成像技術?？煞譃槿蝿諔B和靜息態兩種模式。

2.1 任務態功能磁共振成像

任務態功能磁共振成像是腦功能研究的基本手段，要求患者在進行磁共振掃描的同時完成相關任務實驗，以檢測任務腦區的活動狀態。在IBD研究中，Agostini等[13]通過對10名緩解的UC患者和10名健康對照者執行情緒視覺刺激任務，研究UC患者情緒神經處理的改變。發現對于積極情緒刺激，UC患者在杏仁核，丘腦和小腦區域的BOLD信號減低。杏仁核作為情緒與腸道相互作用的解剖基礎，在情緒的處理方面起著重要作用，其BOLD信號減低意味著UC患者對積極情緒敏感性降低，可能與疾病發作有關。后來，該研究團隊應用Stroop顏色詞干擾任務進行兩次重復應激誘發實驗[12]，調查CD患者的應激習慣過程。發現CD患者在內側顳葉(包括杏仁核和海馬)、島葉和丘腦、小腦等腦區神經元活動模式異常。這些神經結構在誘發和調節應激反應中起著關鍵作用，其異?；顒颖砻鰿D患者對應激的習慣發生了改變，對應激的適應性不足。Rubio等[14]通過對CD患者直腸擴張不確定性的研究中發現，與健康對照相比，CD患者在涉及內臟感覺處理，中樞自主調節和認知，情緒和威脅評估等多個腦區，在直腸擴張不確定性期間的反應顯著增加，且這些腦區對不確定性反應的BOLD信號與患者的特質-焦慮水平成比例。這些任務態fMRI基于不同的實驗設計，為連接IBD中情緒、應激和炎癥惡化的神經通路鋪平了道路。

2.2 靜息態功能磁共振成像

靜息態功能磁共振成像不需要執行特定任務，只需要在受試者保持清醒、閉眼，不做任何思維活動的狀態進行掃描。相比于任務態fMRI研究，患者的配合度更高。靜息態功能磁共振的分析方法眾多，包括局部一致性分析(regional homogeneity，ReHo)和低頻振蕩振幅分析(amplitudе оf lоw frеquеncy fluctuatiоn，ALFF)等，旨在揭示大腦固有的自發活動規律、連接模式以及腦網絡拓撲特征。

2.2.1 ReHo分析法

ReHo分析法是通過是計算腦組織中各體素的肯德爾和諧系數(kеndall cоеfficiеnt cоncоrdancе，KCC)[15]，分析大腦中某一體素與周圍相鄰的體素在時間序列上的一致性，從而提示局部腦區神經元自發活動可能存在的同步或協調異常。Bao等[16]發現，與健康人相比，CD患者在涉及穩態傳入網絡、默認模式網絡在內的多個腦區，ReHo值出現異常改變，提示CD患者的自我調節能力下降和體內平衡的破壞。該團隊后來進一步發現緩解期存在腹痛的CD患者靜息狀態下島葉、中扣帶回、輔助運動區和顳極的大腦活動發生了異常變化[17]，且存在腹痛的CD患者中，島葉與中扣帶回的ReHo值與腹痛評分呈負相關，表明緩解期CD患者的慢性腹痛可能會影響大腦的功能活動，這也與之前的VBM研究結果相符。

2.2.2 ALFF分析法

ALFF分析法通過計算BOLD信號相對于基線的振幅，可以反映大腦中每個體素的自發活動水平。研究發現CD患者一些腦區的ALFF值存在差異，主要涉及島葉、前扣帶回、內側前額葉皮層、中央前回、次級軀體感覺皮層和海馬皮層等[18]。這些腦區都是內臟感覺和疼痛網絡的組成部分，參與內臟感覺(疼痛)和運動的調節，其ALFF值的差異表明CD患者與內臟感覺相關的腦區活動發生了改變。

雖然應用不同的分析方法，所得出的結論不盡相同。但是目前普遍認可的觀點是，IBD患者由于長期慢性腸道炎癥的存在，腸道炎癥或(和)疼痛信號會通過腦-腸軸傳遞到大腦，導致相關腦區功能發生改變。反過來，相關腦區功能的改變也會影響IBD的發生發展。

3 功能連接

功能連接指空間上不相連腦區的活動在時間上的相關性，既適用于靜息態功能磁共振研究，也適用于任務態功能磁共振研究。功能連接的分析方法眾多，在IBD研究中，以基于種子點的功能連接和獨立成分分析為多。

3.1 基于種子點的功能連接

基于種子點的功能連接是最常使用的分析方法，通過提取感興趣區(region of interest，ROI，也叫種子區域)的BOLD時間進程，確定ROI之間或者每個ROI和全腦體素時間序列之間的相關性。海馬作為邊緣系統的主要結構，可以通過多種途徑影響腸道，如HPA軸，迷走神經和免疫系統[19]。在IBD中，有研究者發現雙側海馬-邊緣系統的功能連接性較低[18]。邊緣系統被認為是調節內臟功能的更高級中心，而海馬是參與神經免疫調節的關鍵腦區，與邊緣系統的其他腦結構一起調節內臟感覺和運動。海馬和邊緣系統的其他腦結構之間的功能連接較低，可能表明CD患者邊緣系統調節內臟感覺和疼痛的能力降低。

基于種子點的功能連接由于其固有的簡單性，靈敏性和易于解釋而被廣泛使用。但它也有一定的缺點，所得出的結果取決于種子區的選擇，不同的種子點所得出的結果并不相同，且不能同時研究多個系統。

3.2 獨立成分分析

獨立成分分析(independent component analysis，ICA)是一種多變量統計技術，不需要事先選定ROI，應用復雜的算法分析整個BOLD數據集，并將其分解為統計意義上最大程度獨立的組件。Thomann等[20]在對緩解期CD患者多個神經網絡的功能完整性研究中發現，CD患者在默認網絡(default mode network，DMN)的兩個子系統中都表現出區域性異常連接，特別是在ACC與MCC區域，提示CD患者邊緣功能障礙，與患者的焦慮、抑郁癥狀有關。DMN是一組在休息時比在任務執行期間更活躍的腦區[21]，其解剖結構主要包括大腦中軸線的皮質區域，如前扣帶皮層和后扣帶皮層、前內側前額葉皮質、楔前葉和雙側頂葉下區域，被認為與情感和認知自我參照過程相關。CD患者表現出的異常DMN連接提供了內在神經網絡功能障礙的證據。

4 磁共振波譜研究

氫質子磁共振波譜(1H magnetic resonance spectrum，1H MRS)提供了無創檢測活體組織代謝及生化改變的方法，可以進行化合物的定量分析，廣泛應用于腦腫瘤、癲癇、阿爾茲海默癥等研究中。在對緩解期CD腹痛患者腦代謝物變化的研究中，Lv等[22]選取了前扣帶回作為感興趣區，發現腹痛患者雙側前扣帶回Glu/tCr水平升高，且Glu/tCr水平與疼痛評分正相關，為緩解期CD腹痛患者腦代謝物改變提供了初步的依據。這也與之前關于慢性疼痛的研究結果相符合[23-24]。Glu作為中樞神經系統的主要興奮性神經遞質，負責調節神經元和神經膠質細胞氨基酸合成，釋放和再攝??；Glu也被認為是腦-腸軸中的重要神經遞質，谷氨酸能神經遞質的失調與腸道疾病的發生發展有關[25]。

在許多疾病中，代謝改變先于病理改變，故MRS能提供信息監測早期病變。但是MRS檢測的代謝物種類有限，且對勻場要求高，因此在一定程度上限制了MRS的使用。

綜上，本文回顧了IBD近年來在神經影像學中的研究進展，應用VBM、MRS及BOLD-fMRI等研究表明IBD患者在涉及疼痛、情緒、認知、內臟感覺等多個腦區的結構及功能發生了改變。代謝的變化是形態改變的基礎，而形態改變又是及功能改變的基礎，三者相輔相成，共同闡釋了IBD神經系統的病理生理學改變。當然，目前關于IBD研究的樣本量普遍較小，且多以單一模態磁共振研究為多，未來的研究除了需要擴大樣本量之外，還需要聯合應用多模態磁共振技術，為IBD神經基質改變提供更多更可信的研究結果。

利益沖突：無。