胰腺癌與炎癥的關系及其診療一體化應用研究進展

郭行，王春雷，于德新*

作者單位：1. 山東大學齊魯醫院放射科，濟南 250000 2. 山東省濰坊市人民醫院急診科，濰坊 261000

1 胰腺炎癥與胰腺癌發病的關系

Rudolf Virchow在1863年首次發現腫瘤組織中浸潤有大量免疫細胞，提出腫瘤與炎癥之間存在密切的聯系[1]。如今普遍認為，炎癥反應通過多種途徑改變了正常胰腺細胞和腫瘤細胞的微環境，并通過影響多種胞內信號通路來干擾正常的生物代謝活動，從而促進正常細胞的增殖、化生和惡變[2]。

2 炎癥反應在胰腺癌中的作用機制

2.1 參與胰腺癌發生的信號通路

2.1.1 NFκB信號通路

胰腺癌的發生與NF-κB有著很強的相關性：KRAS基因突變和細胞因子是刺激NF-κB通路開放的第一步，活化的NF-κB通路增強了其下游基因(P62等)的表達，促進巨噬細胞分泌細胞因子，后者進一步上調NF-κB通路的功能，形成正反饋效應[3]。這就使得將NF-κB作為胰腺癌診療的靶點成為可能：Zhuang等[4]研究發現，使用阿那白滯素(Anakinra)抑制NF-κB通路的上游激活因子后，胰腺癌細胞的化療敏感性提高，同時腫瘤大小、侵襲性顯著降低。

2.1.2 STAT3信號通路

正常狀態下，STAT3通路的激活十分短暫并且受機體嚴格調控；發生慢性炎癥時，STAT3通路發生持續激活。實驗表明，STAT3通路的異常活化能夠引發胰腺導管上皮化生(Acinar-to-ductal metaplasia，ADM)等腫瘤相關的生理活動，而對STAT3通路的滅活可以顯著減少ADM的發生[5]。Venkatasubbarao等[6]的體外、體內研究均表明，STAT3敲除的胰腺癌細胞/腫瘤對吉西他濱的敏感性顯著提升，提示STAT3通路可能是一個可作為胰腺癌輔助化療的獨立靶點。

2.1.3 TGF-β/SAMD信號通路

正常情況下，TGF-β信號通路能夠阻滯細胞周期、維持胞內穩態，從而抑制腫瘤生長。而在胰腺癌中發現了TGF-β調節物SMAD4的失活，使得該通路活性下降，加劇了組織中的炎癥反應和促腫瘤效應，在臨床研究中亦發現TGF-β水平與患者的預后緊密相關[7]。因此人們猜想TGF-β能夠成為胰腺癌治療的潛在靶點：Hagopian等[8]發現，在胰腺癌小鼠模型中，中和TβRII能夠削弱腫瘤細胞的轉移、增殖能力，同時腫瘤的凋亡水平有所增強。

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2.2 參與胰腺癌發生的炎癥相關分子

2.2.1 細胞因子

與胰腺癌發病相關的細胞因子主要有TNF-α、IL-6、IL-8、、IL-1α、IL-1β等。

腫瘤壞死因子α (Tumor Necrosis Factor α，TNF-α)對腫瘤的發展有“雙刃劍”的作用：一方面，TNF能夠直接殺傷腫瘤組織，另一方面，TNF水平的增高能夠直接誘導慢性炎癥的發生。除此之外，腫瘤微環境中的TNF還有導致基因損傷、原癌基因的異常活化、加速細胞生長、促進血管生成等作用[9]。

白介素6 (Interleukin-6，IL-6)由淋巴細胞、巨噬細胞、成纖維細胞等分泌，在炎癥和免疫反應中的作用主要有誘導C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)等合成、減少清蛋白產生、促進抗體和效應T細胞生成等[10]。IL-6對腫瘤生長的促進作用主要通過激活STAT3通路來實現，除此之外，IL-6還能夠抑制DNA修復、改變細胞代謝、促進新生血管生成等[11]。

白細胞介素1 (interleukin-1，IL-1)在炎癥反應中的作用主要表現為誘導炎癥相關基因的表達、引導中性粒細胞聚集、改變免疫細胞增殖狀態等，在急慢性炎癥、腫瘤組織中均可發現IL-1水平的異常增高[12]。Elkabets等[13]的研究證實，為IL-1/IL-1受體相關基因敲除的小鼠注射腫瘤細胞14 d后，小鼠體內的腫瘤細胞被免疫系統清除；而對野生型小鼠注射腫瘤細胞14 d后，在其體內觀察到了腫瘤組織和明顯的炎癥反應。

近年來以各種細胞因子為胰腺癌診療靶點的研究正逐漸走進人們的視野：Ghassem-Zadeh等[14]的團隊的研究證實，患者血清中的IL 1β、IL 7、IL 13、G CSF等細胞因子水平可以作為鑒別診斷自身免疫性胰腺炎、慢性胰腺炎、胰腺癌的依據之一；使用司妥昔單抗等以IL-6為靶點的輔助治療，其效果已在腎癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤等疾病的臨床前實驗中得到證實[15]；zhang等[16]則在一系列體內實驗中證實，在胰腺癌模型中同時應用IL-1抗體和吉西他濱，不僅吉西他濱的療效顯著增強，還能夠減少纖維基質的生成。

2.2.2 其他分子：COX2、NO等

環氧化酶2 (cyclooxygenase，COX2)是催化花生四烯酸轉化為前列腺素的關鍵酶，在正常組織中很少表達，在炎性組織和癌性組織中表達量顯著增加。腫瘤組織中，COX2含量的增加能夠引發一系列生物學效應，如：抑制免疫監視系統、抑凋亡、刺激增殖等[17]；除此之外，大量研究表明，前列腺素能夠刺激血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的釋放，起到促血管生成的作用[18]。

一氧化氮(nitric oxide，NO)作為一種機體釋放的“毒素”，能夠殺傷病原體與感染組織，炎性組織內NO的水平顯著升高。炎癥反應可導致NO合酶(nitric oxide synthase，NOS)表達增強，從而加快胰腺導管上皮內瘤變、促進腫瘤生長、抑制細胞凋亡、激活癌癥相關信號通路等[19]，這使得NO成為胰腺癌治療中的一個潛在的靶點：Camp等[20]在一項研究中發現，單獨或與VEGF-R2抑制劑聯合使用NOS的抑制劑能夠抑制腫瘤的生長和血管生成。

3 炎癥反應與胰腺癌診療一體化

3.1 炎癥反應與胰腺癌的診斷

目前對于胰腺癌的診斷方式主要包括：超聲、CT、MRI、ERCP等影像學技術，也是臨床上最常用的診斷手段；其他方式包括血清腫瘤標志物測定、內鏡檢查等；病理學仍是確診的金標準[21]。

在胰腺癌的各種影像學診斷技術中，MRI技術憑借其獨特的優勢，得到了愈加廣泛、愈加深入的應用：MRI的軟組織分辨率高，尤其適合對腹腔臟器微小病變的鑒別；MRCP對胰腺及膽系結構的成像優勢，是其他檢查無法替代的；除此之外，近年來MRI技術的飛速發展為我們提供了更多的成像序列，極大提高了胰腺成像的敏感度和精確度[22]。目前MRI的分子成像和功能成像(包括DWI、PWI、MRS等)是人們研究的前沿和熱點，各種新技術和新型靶向分子探針的應用能夠更加充分的發揮出MRI技術的潛力。

總的來說，胰腺癌的早期診斷比較困難：目前并沒有特異性較高的檢測手段，多數患者早期無明顯癥狀，確診時已是晚期。分子影像可以更好地可視化腫瘤本身及腫瘤微環境，具有更高的靈敏度及特異性，在腫瘤早期的診斷中具有更大的優勢和潛力[23]。胰腺癌組織中往往伴隨著炎癥反應，以炎癥相關分子為靶點進行體內的分子成像，與傳統的成像手段相比，對病灶的顯示效果更好、能夠揭示更多細節，有利于提高胰腺癌的早期診斷率。

3.2 炎癥反應與胰腺癌的治療

目前治療胰腺癌的一線化療藥物為吉西他濱(Gemcitabine)，近年來研究者還發現FOLFIRINOX化療方案效果優于吉西他濱[24]。Incio等[25]發現，肥胖引發的慢性炎癥有導致胰腺癌的抗藥性和促進腫瘤進展的作用。還有研究表明，抗TNF等治療手段可以抑制腫瘤的生長、浸潤等[26]。故在標準治療的基礎上進行抗炎治療可能對患者的生存率有所改善。

3.3 納米技術、炎癥反應與胰腺癌診療一體化

3.3.1 抗炎治療在胰腺癌中的研究進展

已有基礎研究證實，以TNFα抑制劑為代表的的抗炎藥物能夠顯著抑制胰腺腫瘤的生長與發展[26]。但目前對于胰腺癌患者的抗炎治療，尤其是使用非甾體抗炎藥輔助化療對患者預后的改善作用在臨床上尚有爭議[27]，其原因可能與胰腺癌特有的微環境成分阻擋藥物進入有關：密集的纖維基質和貧乏的血供阻礙了常規藥物的滲透，而失衡的免疫細胞及其分泌的炎癥成分更是腫瘤細胞發生發展的溫床[28]。也就是說，只有減弱、消解腫瘤微環境的阻礙，才能將成像、治療藥物的效用最大限度地發揮出來。

3.3.2 納米技術在胰腺癌中的研究進展

近年來關于納米生物材料技術的研究飛速發展，并逐漸開始運用納米載體運送藥物或探針，在腫瘤診療的研究中取得了大量突破：納米材料體積小，滲透性顯著高于常規材料；目前可以利用不同類型的納米載體實現不同的功能，與各種功能基團結合，使得定向運輸、定點釋放、定點聚集、協助診療等成為可能[29]；除此之外，納米載體還擁有延長藥物半衰期、提高疏水藥物的溶解性、降低機體的免疫反應等優點[30]。目前常用于腫瘤診療一體化研究的納米載體主要有：納米金屬材料、碳納米材料、磁性納米材料、介孔納米材料等。

最近幾年人們將納米材料應用于胰腺癌診療中的嘗試呈現出日趨多樣、日趨深入的趨勢：白蛋白紫杉醇(Abraxane?)是第一種被美國批準用于晚期胰腺癌患者的納米制劑，borsoi等[31]在動物實驗中證實，使用多級釋放納米載體運輸的白蛋白結合紫杉醇(nanoparticle albumin-bound paclitaxel，nAb-PTX)與吉西他濱聯用能夠顯著改善吉西他濱耐受型胰腺癌的預后；liu等[32]開發出一種稱為“硅質體”的納米載體，這種材料以金原子為核心、介孔硅為內容物、磷脂雙分子層為表層，擁有更強的穿胞、穿基質能力，能夠更加有效的實現靶向釋放、成像、載藥等功能；Clawson等[33]開發出一種可生物降解的非晶質鈣磷硅酸納米載體，可在低pH環境中定點釋放其內容物，且以膽囊收縮素B受體(cholecystokinin B Receptor，CCKBR)為靶點，在胰腺癌的診療一體化研究中取得了令人滿意的藥物遞送效果。

3.3.3 納米技術在胰腺癌診療中的獨特優勢

胰腺癌不同于其他腫瘤的微環境構成使得納米材料的優勢更加明顯：首先，小直徑的納米載體能夠輕松通過胰腺癌纖維基質的阻擋：Cabral等[34]的研究發現，直徑為30 nm和100 nm的納米粒子均能滲透進入結腸癌腫瘤模型，但僅有30 nm的納米粒子能夠滲透進入富基質的胰腺癌腫瘤模型；其次，不同種類載體本身的性質也能夠加以利用：如金屬外殼的納米材料能夠吸收近紅外光并將其轉化為熱能從而殺傷腫瘤，在光熱治療中成效顯著[35]，磁性納米材料(如超順磁性氧化鐵納米顆粒，superparamagnetic iron oxide nanoparticles，SPION)在外加磁場的影響下具有良好的磁導向性，在MRI成像中具有獨特的優勢[36]；最后，連接不同功能集團的納米載體可實現功能“定制化”、“智能化”，針對胰腺癌復雜的微環境成分，可以同時實現對比成像、載藥治療、輔助治療等功能，以滿足日趨多樣的診療需求[37]。

4 小結

胰腺癌起病隱匿、預后較差，其發病率呈逐年上升的趨勢，為了提高胰腺癌的早期診斷率，提升手術及藥物的療效，最終提高患者的五年生存率，迫切需要新的治療、診斷思路。炎癥反應與腫瘤微環境、DNA損傷、細胞代謝、信號通路傳導失調等因素互相作用、互為因果，共同在胰腺癌的發生、發展、侵犯過程中起著關鍵的促進作用。故將炎癥反應及其相關通路、分子作為治療、診斷的靶點，具有巨大的臨床價值。近年來對納米技術的開發及應用取得了飛速進展，與常規材料相比，納米材料在靶向性、穿透性、安全性等方面具有不可替代的優勢，為胰腺癌的診療一體化研究開辟了新的方向。

利益沖突：無。