體素內不相干運動成像在頭頸部腫瘤中的應用進展

付曉，苗重昌

作者單位：徐州醫科大學附屬連云港醫院影像科，連云港 222000

磁共振擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)，是目前唯一能夠在活體組織內檢測水分子擴散運動情況的一項無創影像學檢查技術，已成為臨床磁共振檢查的常規組成部分。體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)是指在測量時間內所呈現出的體素在方向和/或振幅上的平移運動。IVIM已經被用來評估組織的灌注信息，是用毛細血管中的隨機運動模擬一個“偽擴散”的過程。體素內不相干運動擴散加權成像(intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging，IVIM-DWI)是以磁共振擴散加權成像為基礎的一種新興的無創且無需對比劑的磁共振成像技術。筆者對IVIM的原理及在頭頸部腫瘤中的應用作一綜述。

1 體素內不相干運動成像原理基礎

1.1 IVIM成像基礎

DWI成像是IVIM成像的理論基礎，一直以來，DWI在臨床的應用中一直依賴于最簡單的單指數擴散模型：Sb/S0=exp (-b ?ADС)；其僅生成一個單一的擴散參數，即表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)，ADC是組織擴散率的一種定量測量方法。這使得我們能夠通過ADC值的變化，客觀地評估腫瘤化療前后的治療反應。然而，ADC僅能簡單地描述組織內水分子擴散情況，為了更精確地描述組織內水分子運動情況，IVIM的概念被提出。

1.2 IVIM成像理論

IVIM的概念是在1986年與DWI一起被提出的[1]，因為人們意識到所測得的ADC值對毛細血管內的血流灌注是十分敏感的，而毛細血管中的血液流動(即灌注)可能會模擬擴散過程并影響測量結果。Le等[1-2]研究表明，在DWI中參與信號傳遞的水分子的運動來自不同的區域：細胞外擴散、細胞內擴散和血管內擴散(即灌注)。他們嘗試把微循環中的灌注引起的水分子運動與血管外擴散引起的水分子運動進行分離，將總的信號衰減(即組織和血液成分的總和)用雙指數模型來表示：Sb/S0=fIVIMexp (-b?D*) + (1-fIVIM) exp (-b?D)；式中S0和Sb分別代表b=0 s/mm2的信號強度和特定b值所對應的信號強度，fIVIM為灌注或微血管體積分數，它取決于毛細血管的幾何形狀和其內的血流速度，D為組織中的水擴散系數(即真擴散)，D*為微循環內的水分子擴散系數(即偽擴散)。因為D*比D大幾個數量級，所以在b值較高時(通常在b=5200 s/mm2以上)，它的貢獻可以忽略不計。

雖然擴散和血液微循環灌注是兩種完全不同的物理現象，但是在毛細血管內的微循環血液的灌注也可以看到明顯的隨機運動現象。這種隨機性來自毛細血管網絡中的血液內的水分子的集體運動，這種集體運動可被視為偽擴散過程，它取決于血流速度和血管結構。偽擴散對各成像體素的信號衰減的影響也依賴于b值。擴散磁共振成像對擴散和血液微循環都很敏感，兩者分別導致MRI信號b值呈單指數衰減。然而，血液微循環成分的衰變速度要快10倍，這使得這兩種獨立的現象得以分離。Fournet等[3]研究發現，D*值在其他物種中也有類似的表現，這是因為小動物的毛細血管段較短，但血流速度較高[4]。

從理論上講，DWI與其他檢測技術所評估的組織灌注水平應保持有相對的一致性。然而Henkelman[5]認為，DWI測量的灌注可能不同于使用血管內示蹤劑測量的灌注，因為這種灌注的測量是基于注射示蹤劑的組織的攝取或清除。然而，Le等[6]推斷，即使使用血管內示蹤劑評估組織灌注，示蹤劑的流動仍依賴于血管內血液的流動，因此通過DWI所測量的組織灌注和通過血管內示蹤劑所測得的組織灌注極有可能在很大程度上有一定的相關性。此外，已有部分研究表明DWI測量的灌注和使用血管內示蹤劑測量的灌注在血流動力學上有一定的相關性[7-8]。

1.3 b值的選擇

有研究表明，IVIM衍生參數的計算精準度受b值的選擇的影響[9-10]。掃描時所選擇的b值不當，可能會對獲得的IVIM成像結果產生不利影響；而低信噪比意味著需要更多的b值才能獲得可靠的結果。因此，為了對IVIM衍生參數進行最優化評估，建議選取30個或更多的b值[11]。但是在絕大多數情況下，由于掃描時間的限制，患者無法耐受長時間的檢查，無法具體在臨床上推廣實施。如果需要減少b值的數量，Lemke等[11]研究發現，當b值的數量從4個到10個遞增的時候，單位時間內的擬合質量的提高最為顯著，因此他們推薦最少應選取10個b值。然而，Lemke等[11]的仿真研究中并沒有考慮到器官運動或部分容積效應等帶來的系統誤差，而這些因素都有可能影響最優參數的選擇。

在相對較低的b值(如b＜200 s/mm2)下，信號衰減速度較快，因為毛細血管內快速水分子運動除了有擴散引起的信號衰減外，還會造成大量的信號丟失。這一效應使得低b值區域對組織血管密度特敏感。隨著b值的增加，毛細血管內的信號丟失更加徹底，使得信號衰減成為擴散過程的主要因素。在處于中間的b值范圍內(如500～1000 s/mm2)，信號衰減對細胞的空間尺度非常敏感，因此與細胞數量有很強的相關性[12]。當b值進一步增大時，信號衰減進入“高b值”狀態，對較小空間尺度的敏感性增加，使得擴散成像對探測組織微觀結構的復雜性和異質性更加敏感。當前文獻中尚未就較高b值的閾值達成共識。通常，高b值是指應用于神經系統中的b＞2100 s/mm2和應用于體部的b＞1000 s/mm2。

2 IVIM在頭頸部腫瘤中的應用

2.1 在頭頸部腫瘤鑒別診斷中的應用

某些不同組織學類型的頭頸部腫瘤可能發生在相同的器官或部位，應該在特定的臨床背景下加以區分[13]。例如，鱗狀細胞癌和淋巴瘤，以及發生在腮腺的良性和惡性唾液腺腫瘤。咽粘膜腔是許多良性和惡性腫瘤的好發部位，如鱗狀細胞癌、淋巴瘤和唾液腺腫瘤。此外，神經鞘瘤也可能發生在腺體附近，表現出與多形性腺瘤相似的常規磁共振特征。這些頭頸部腫瘤可能表現出傳統CT和常規磁共振難以區分的成像特征。因此，有效區分良性腫瘤和惡性腫瘤以及不同腫瘤類型往往是十分困難的。

Sakamoto等[14]研究發現，IVIM技術可作為診斷頭頸部腫塊惡性程度的快速診斷工具。單獨使用任意IVIM參數的準確性有限，但D值和D*值的結合相較單獨使用ADC值提高了檢測的準確性。Sumi等[13]研究表明，結合使用TIC曲線、灌注參數和擴散參數可對頭頸部腫瘤(如鱗狀細胞癌、淋巴瘤、多形性腺瘤、Warthin's腫瘤和唾液腺腫瘤)的良惡性進行高精度的鑒別診斷。同時，作者還根據TIC曲線和IVIM衍生參數對頭頸部腫瘤進行了特征描述，如淋巴瘤的D值和PP (the perfusion-related parameter，即灌注相關參數)值明顯低于鱗狀細胞癌。惡性唾液腺腫瘤的D值明顯低于多形性腺瘤，但明顯高于Warthin's腫瘤。這表明，IVIM衍生參數與TIC曲線的聯合使用可以有效區分不同類型的頭頸部腫瘤。Sumi等[13]還認為，鱗狀細胞癌由于生長速度快，血管分化不足導致壞死形成，因此存在較大的異質性。Yu等[15]僅研究了鼻咽癌和淋巴瘤之間的區別，他們認為，鼻咽癌表現出的基于IVIM的影像學表現與淋巴瘤明顯不同，所有IVIM衍生參數(D值、D*值和f值)在淋巴瘤中明顯降低。在YU的研究中，血流相關參數fD*值(即f與D*的乘積，與腦血流量成正比，可用來估計組織內的相對灌注或血流量)在鼻咽癌和淋巴瘤之間有顯著差異，說明兩種腫瘤在微循環解剖和功能上存在明顯差異。然而，由于D*的標準差較大，說明D*及其相關參數的重復性較差。因此，D值在臨床實踐中可能更可靠，更實用。

Marzi等[16]比較了不同部位的鱗狀細胞癌的IVIM衍生參數，包括鼻咽部、口咽部和下咽/喉部。研究表明，下咽和(或)喉部鱗狀細胞癌的D值最高，鼻咽部鱗狀細胞癌的D值最低；口咽部鱗狀細胞癌f值最高且變化范圍最大，鼻咽部鱗狀細胞癌f值是最均勻的一組。因此，根據鱗狀細胞癌在不同部位所表現出的IVIM衍生參數的差異，在未來的進一步研究中應僅包括一個腫瘤部位，或者對頸部腫瘤根據不同部位進行分組分析。

此外，還有關于對甲狀腺良惡性結節鑒別診斷的相關研究，但由于存在呼吸和吞咽運動的偽影，此類研究較少。Tan等[17]研究表明，ADC及IVIM衍生參數可作為術前甲狀腺結節良惡性鑒別的無創性預測因子，其中f值在鑒別良惡性方面表現最佳。

2.2 在頭頸部腫瘤分期中的應用

由于腫瘤的TNM分期不同，所選擇的治療方案也有所差異，因此準確的腫瘤分期對優化患者的個體治療方案至關重要。Lai等[18]研究表明，不同TNM分期的IVIM衍生參數之間存在差異，且D值對分期的預測能力要優于D*和f值，D值主要反映組織的細胞性，疾病分期高，細胞密度大，D值低。反映灌注的參數D*和f值，則在T分期的預測中更有效，因為在晚期腫瘤內壞死程度高，血管分布減少，導致灌注減低。此外，早期鼻咽癌和鼻咽良性增生的鑒別診斷更具有挑戰性。Ai等[19]的結果表明，D和D*值能夠成功將兩者區分開來，這提示了早期鼻咽癌中腫瘤細胞增生，細胞外間隙變小，血管增多。

遠處轉移是頭頸部惡性腫瘤預后不良的主要原因之一，因此準確預測M分期有助于在隨訪期間為患者提供更為合適的治療方案。有研究者利用體素內不相干運動-擴散峰度成像(intravoxel incoherent motiondiffusion kurtosis imaging，IVIM-DKI)混合模型預測頭頸部腫瘤患者遠處轉移的可能性[20]，D和K值被認為是預測未來遠處轉移的有效參數，由于D值與腫瘤微觀結構信息有關，因此D值能夠作為M分期的獨立預測因子。然而，細胞密度不是決定腫瘤分期的唯一組織學特征。有研究表明，K值具有提取更多微觀結構信息的潛力[21-22]，如細胞形狀和大小及其他組織結構信息，但是這些信息和M分期之間的關系尚不明確，K值可能與遠處轉移間接相關[20]。

2.3 在頭頸部腫瘤預后方面的應用

在一項關于晚期下咽癌患者對誘導化療的治療反應的預測研究中[23]，由于治療后腫瘤細胞密度和水分子擴散受限的減低，患者的ADC值和D值較治療前升高，而D*值降低。此結果和腫瘤細胞密度可能與化療敏感性密切相關這一觀點一致。此外，D*在應答者和非應答者之間存在顯著差異，這表明該參數預測預后的可能性最小。然而，目前對預測預后最有意義的IVIM參數還未有較為一致的觀點。在其他四項研究中[23-26]，均認為D值在預后方面具有最高的可能性。這可能是由于細胞密度高的腫瘤對化療和放療更敏感，相關預后較好，因此，在治療過程中D值的增加是細胞數量減少的標準，也是預后良好的標志。然而在其他兩項研究中[27-28]，則認為f值是針對治療結果的最佳預測因子。通常認為，f值與微血管密度相關，并在一定程度上反映血管生成的速度，而多數惡性腫瘤血管生成十分迅速。因此，高f值可能高度提示患者預后不良。

通常，多數轉移性淋巴結與預后不良有關。研究表明惡性淋巴結中的ADC值遠低于良性淋巴結[29]。Liang等[30]通過對比轉移性淋巴結和非轉移性淋巴結之間的IVIM衍生參數，發現轉移性淋巴結的D值明顯低于非轉移性淋巴結，且D值在鑒別診斷中比ADC值更準確。此外，Liang等[30]還發現轉移性淋巴結的D*值明顯增加，這可能是由于惡性淋巴結中微血管生成從而導致灌注增加的原因。因此，D值和D*值可以提高對轉移性和非轉移性淋巴結鑒別診斷的準確性。Hauser等[27]通過評估淋巴結轉移來預測IVIM參數對頭頸部腫瘤的治療反應，結果發現淋巴結中的高初始灌注分數(f值)可能表明患者對治療反應不佳。然而，Hejduk等[31]則認為IVIM衍生參數不能用于轉移性和非轉移性淋巴結之間的鑒別診斷。Hejduk等[31]雖然認同新生血管和灌注的增加是惡性腫瘤的特征性表現，但是他們對這些特征是否可用于轉移性和非轉移性淋巴結之間的鑒別仍存在疑問。

2.4 IVIM在頭頸部應用中的局限性

IVIM成像具有一定的內在局限性。IVIM從根本上是一種DWI技術，臨床常用EPI方式讀出，因為EPI序列易積累相位差，圖像常出現偽影和變形[32]。由于頭頸部解剖結構特殊，以及存在金屬、骨頭或空氣交界的區域(如金屬假牙或甲狀腺峽部等)的磁化率偽影較大，導致圖像失真或信號丟失，影響疾病的檢測或IVIM衍生參數的測量。此外，一些特定的運動(如下頜運動、吞咽、說話、咳嗽或呼吸)也會產生嚴重的運動偽影。快速自旋回波(turbo spin-echo，TSE)序列也可用于DWI的采集，其優點是變形小，對磁化率偽影不敏感。目前已有研究表明，對于鼻咽、口腔及頸部等磁化率敏感區域，基于TES-DWI的圖像質量要優于EPI-DWI[33-35]，且TSE-DWI相對擁有更高的疾病檢出率[34]。然而，相同條件下TSE-DWI掃描時間遠長于EPI-DWI，因而無法適用于臨床常規應用。

3 小結

綜上所述，IVIM成像技術已日趨成熟，它能夠同時獲得組織灌注和擴散參數，且無需對比劑。臨床研究表明，IVIM的衍生參數對腫瘤的分級及良惡性鑒別都有一定的指導意義。然而，我們應意識到，對IVIM衍生參數的定量測量仍具有一定的挑戰性。首先，由于b值的選擇對測量結果造成決定性的影響，b值的個數與范圍的選擇都至關重要，有關b值的選擇尚無統一標準。其次，所得參數的擬合模型的選擇仍是一個復雜的問題。此外，腫瘤的異質性和不同病理分級之間的重疊都會對測量結果有所影響，導致測量結果重疊，以及早期化療期間的腫瘤缺氧也會混淆測量結果。最后，IVIM的內在局限性使得該技術在頭頸部成像的應用中仍具有一定挑戰性。因此，在未來的研究中，應著重解決這些問題，使得IVIM衍生參數能夠作為腫瘤研究的定量參數得以在臨床上推廣應用。

利益沖突：無。