糖尿病肌少癥影像學研究進展

柳柏玉，查云飛，2*

肌少癥(sarcopenia)是與年齡相關的以肌量減少、肌力減弱和個體活動能力下降為特征的骨骼肌病變，是一種新發現的老年綜合征[1]，可導致嚴重的健康問題，例如生活質量降低、心肺功能受損[2]、跌倒及骨折[3]、老年人急診就診率、住院率及死亡率的增加[4]。保守估計，肌少癥現今影響著5千萬以上人口，未來40年里影響人數將超過2億[5]。早期識別老年人肌少癥可以防止其功能進一步惡化及其他不良健康問題的產生。

據國際糖尿病聯合會(IDF)數據顯示，2017年全球糖尿病成年患者(20～79歲)數約為4.25億，預計2045年將達到6.29億[6]，90%以上為以胰島素抵抗為特征的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者。近年來,諸多臨床及基礎研究表明糖尿病與肌少癥存在密切聯系，有學者認為肌少癥是糖尿病的一種慢性并發癥[7]。

1 肌少癥診斷標準

目前對于肌少癥尚無統一的診斷標準，推薦的診斷指標包括肌肉質量和肌肉功能(肌力或活動能力)。老年肌少癥歐洲工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)將肌少癥分為3期：肌少癥前期僅有肌量減少；肌少癥期則有肌量減少，加上肌力減弱或者活動能力降低；重度肌少癥期則三項指標同時存在[5]。因此，肌肉質量的測定是診斷肌少癥的關鍵要素。肌肉質量的定性及定量評估方法在臨床實踐及研究領域存在不同，影像技術則在其中占有獨特的優勢。在亞洲肌少癥工作組(Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS)[1]的診斷標準中，通過雙能X線吸收測定法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)將身高校正后肌量的診斷臨界值男女分別定為7.0 kg/m2及5.4 kg/m2，更為符合亞洲人群特點。

2 糖尿病與肌少癥的關系

近年來，越來越多證據表明糖尿病與肌少癥存在共同的病理環節。肌肉的胰島素抵抗是T2DM的核心病理生理因素之一，胰島素抵抗可減少肌肉蛋白質的合成代謝，這可能導致肌量的丟失并影響肌力，從而增加肌少癥發生的風險。慢性炎癥可導致胰島素抵抗和T2DM的發生，同時研究發現肌少癥的出現伴隨著炎性因子TNF-α和IL-6水平的升高[8]，炎性因子可抑制肌肉蛋白質的合成，上調肌肉抑制素和肌肉萎縮蛋白F-box-1的表達，從而促進蛋白質的分解代謝。此外，炎癥反應也可能引起線粒體異常而導致肌少癥的發生。二者共同點還包括了肌細胞內脂質沉積及肌細胞間脂肪浸潤、睪酮及維生素D水平異常、血流灌注減低和神經病變等[9]。臨床研究發現糖尿病患者肌少癥發生風險是對照組的3倍[10]。Leenders等[11]研究發現老年T2DM患者與血糖值正常的對照組相比存在腿部肌量減少、肌力及肌肉功能降低。研究顯示骨骼肌質量減少與胰島素抵抗存在相關性，肌少癥可能是非肥胖人群尤其是老年糖尿病和代謝綜合征的早期預測因子[12]。

肌少癥是引起殘疾的可逆因素，尤其是在早期階段，可通過抗阻力訓練和膳食補充對其進行有針對性的治療[13]。因此，糖尿病肌少癥的診斷以及病情評估對于防止疾病惡化、保證患者生存質量具有重大意義。而影像技術對于早期診斷糖尿病肌少癥、評估其進展情況以及干預臨床治療策略方面擁有極大的價值。

3 評估糖尿病肌少癥的相關影像技術

3.1 雙能X線吸收測定法

基于兩種不同能量水平(高能和低能)的X射線束的衰減，DXA可評估全身或特定解剖區域的脂肪組織、骨礦物質含量及非骨質類的瘦體組織[14]。其測量結果準確、可重復性高、快速、相對廉價，且輻射劑量低，是研究和臨床應用中定量評估骨骼肌質量的首選方法。DXA常測量四肢骨骼肌質量(appendicular skeletal muscle mass，ASM)，用于評估肌少癥，其測量結果可表達為骨骼肌質量指數(skeletal muscle mass index，SMI)，即四肢骨骼肌質量/身高的平方(kg/m2)等。Trierweiler等[7]對83名病程一年以上的成年T2DM患者及83名健康對照組志愿者進行研究，通過DXA測量腰椎、股骨頸及股骨全長骨密度(bone mineral density，BMD)及脂肪、肌肉含量發現，糖尿病組擁有更高的體質量指數(body mass index，BMI)和腰圍，其骨折病史、異常BMD (包括骨量減少及骨質疏松)及并發癥出現頻率更高，更容易出現肌無力，發生肌少癥，同時發現骨質疏松增加了肌少癥發生的可能性。Koo等[15]通過對全國性調查數據進行分析，采用DXA評估肌少癥時，發現在新近發生的糖尿病患者中，腹部肥胖、肌少癥及高血壓發生率高于對照組，且肌少癥與糖尿病之間的聯系在較大年齡患者(≥75歲)中更為密切。Cheng等[16]對1105名T2DM患者進行研究，通過DXA檢查評估身體成分獲得SMI，發現肌少癥患者中糖尿病周圍神經病變及外周動脈疾病出現比例均高于非肌少癥患者組，此外，糖尿病足患者中肌少癥出現的比例是非糖尿病足患者的兩倍之多，且糖尿病足合并肌少癥患者的預后相對較差。

雖然DXA在評估身體成分方面存在較大的優勢，但除了骨礦物質，它所測得的瘦體組織包括了皮膚、纖維結締組織、體內水分及骨骼肌等成分在內，可對肌肉質量測量結果造成一定影響[17-18]。此外，DXA也無法對骨骼肌改變進行定性評估。

3.2 計算機體層攝影

基于X射線束通過不同身體基質的平均衰減，計算機體層攝影(computer tomography，CT)通過橫斷面掃描，使用專用數學重建算法可以實現身體不同區域及個別肌群中骨骼肌成分和脂肪組織分布的高精度定量評估[19]。通常認為骨骼肌組織CT值在0～100 HU以內，正常密度肌肉CT值在31～100 HU之間，低密度肌肉CT值在0～30 HU之間，骨骼肌CT值越低，則肌肉內脂肪浸潤越明顯[20]。目前尚無CT診斷肌少癥的統一標準，測量腰3椎體(L3)層面骨骼肌面積(skeletal muscle area，SMA)或者身高校正后的SMA (cm2/m2)是評估肌少癥的常用方法[21-22]。Kim等[23]對167名截肢術前1年以內接受腹部CT檢查的糖尿病患者進行分析，將SMI定義為L3層面骨骼肌面積(cm2)的總和/身高的平方(m2)，截點參照以往的研究男女分別定為52.4 cm2/m2、38.5 cm2/m2來診斷肌少癥，發現肌少癥患者組5年死亡率(60.7%)高于非肌少癥患者組(36.4%)，認為肌少癥可增加糖尿病截肢患者死亡率的風險。有學者對420名非糖尿病日裔美國志愿者進行長達5年的隨訪研究，在基線水平及5年后分別通過CT測量肚臍水平內臟脂肪及大腿中段肌肉橫截面積發現，內臟脂肪及大腿肌肉橫截面積同時升高或同時降低者患T2DM的風險更高[24]。較高的輻射劑量限制了CT在臨床實踐中的應用，目前主要運用于肌少癥相關研究領域中。

定量CT (quantitative CT，QCT)在常規CT掃描基礎上加墊5樣本體模，校正CT掃描時產生的線束偽影，同時排除了CT值不穩定對測量造成的影響[25]，并且QCT測量的BMD是真正的體積骨密度，因此有利于肌少癥、骨質疏松及糖尿病之間關系的研究。外周骨定量CT (Peripheral QCT，pQCT)則運用更小的掃描器、較短的掃描時間及較低的輻射劑量來定量分析外周肢體中骨骼肌面積、密度及評估肌肉、骨骼及脂肪之間的復雜關系[19]。研究表明內臟脂肪與脂質及葡萄糖代謝的變化存在一定相關性，近期肌間脂肪組織(intermuscular adipose tissue，IMAT)成為另一關注點。研究發現隨著年齡增加，小腿骨骼肌可產生脂肪浸潤，骨骼肌密度和肌肉橫截面積減小而肌間脂肪含量增高，而肌間脂肪含量增高可促進T2DM的發展[26]。在另一項研究中，82名絕經前女性通過pQCT測得脛骨、橈骨遠側66%區域總橫截面積、肌肉密度和肌肉、皮下脂肪、IMAT面積及面積百分比，結果顯示IMAT與T2DM風險標志物變化不存在相關性，與以往研究結果存在差異。而骨骼肌密度，尤其是小腿區，則與這些標志物呈負相關，并與身體活動狀態呈正相關。該作者認為需要更多大樣本研究來了解IMAT的生物學特性[27]。pQCT劣勢在于目前尚無統一的標準的圖像采集和分析協議。高分辨pQCT(High-resolution pQCT，HR-pQCT) 是應用于外周骨微結構研究的最新技術，具有高信噪比和空間分辨率，可能有助于量化骨骼肌參數，但有待進一步研究來證實[28]。

3.3 磁共振成像

基于外加磁場影響下氫原子核對射頻能量的吸收和釋放，通過分析射頻脈沖序列的變化，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技術可以評估脂肪組織和去脂組織[29]，與CT一樣，目前被認為是評估身體成分的參考標準，可用于肌少癥的診斷。MRI不僅可以定量評估肌肉橫截面積和體積，還可反映肌肉損傷、水腫、脂肪浸潤、纖維化等異常改變，而這些異常改變可導致作為肌少癥關鍵要素的肌肉質量和肌力的降低[30]。研究表明骨骼肌脂肪浸潤與胰島素抵抗、糖尿病及肌少癥存在密切聯系[31-32]。動物實驗研究顯示糖尿病狀態下骨骼肌重量、肌力、肌纖維橫截面積均減低，而肌細胞內脂質(intramyocellular lipid，IMCL)含量增加，且IMCL的增加與骨骼肌質量減少存在相關性[33]。也有學者認為相比總脂肪含量，脂肪浸潤的特殊方式可能是T2DM和代謝綜合征更重要的風險標志[34]。因此，骨骼肌脂肪含量變化及浸潤方式也是研究肌少癥與糖尿病關系的切入點。

非對稱性三點法最小二乘水脂分離技術(iterative decomposition of water and fat with echo asymmetry and least-square estimation，IDEAL)是目前最先進的水脂成像方法，但考慮到臨床試驗對穩定性的要求，推薦使用三點Dixon技術來定量評估肌肉脂肪含量[35]。磁共振氫質子波譜(1H magnetic resonance spectroscopy，1H MRS)則可精確量化肌細胞內脂質含量。Ripley等[36]采用改進的定量31P MRS及1H MRS分別對11名T2DM患者和14名正常糖耐量者的股外側肌進行磷代謝物及IMCL的測定，發現在肌肉體積無明顯差異情況下，T2DM患者中磷酸肌酸(PCr)、ATP濃度及胰島素敏感性指數減低，而磷酸二酯(PDE)濃度和IMCL含量增高。Bittel等[37]通過對79名年齡匹配的伴或不伴T2DM和T2DM外周神經病變(T2DM and peripheral neuropathy，T2DMPN)的成年肥胖者小腿T1WI圖像進行分析，發現三組患者小腿總肌肉體積和總脂肪體積無明顯差異，而T2DMPN患者的IMAT體積較對照組增高，皮下脂肪組織體積較對照組減低，研究顯示T2DMPN患者可能存在皮下脂肪向IMAT沉積的轉變，導致了肌肉功能和身體功能降低。血氧水平依賴成像(blood oxygen level-dependent，BOLD)可以評估骨骼肌氧合及微循環情況。Liu等[38]研究發現與對照組相比，成年非肥胖型T2DM大鼠腓腸肌在缺血-再灌注期有著更低的BOLD信號強度。研究顯示骨骼肌關鍵顯微結構特征中的肌纖維尺寸是擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)中λ2、λ3、平均擴散率、各向異性分數最強預測因子，表明DTI是監測肌肉萎縮的敏感工具[39]。而13C MRS則可以可靠地測定T1DM和健康者的肌細胞糖原含量[40]。

MRI由于其體積測量校準而最小化了個體變異的潛在誤差，可提供良好的軟組織對比和圖像分辨率來檢測骨骼肌質量，并且不涉及電離輻射。此外，還可通過設計各種MRI協議來優化肌肉、脂肪及骨骼之間的對比[28]。因此，MRI是研究身體成分最先進、可靠的技術之一。但成本高、復雜性高、可用性有限等問題限制了其在臨床實踐中的應用，因此仍主要用于研究領域。

3.4 超聲

目前超聲(ultrasound，US)并非肌少癥方面國際指南所推薦使用的來識別肌肉質量丟失的方法，但仍是一種很好的定性或定量評估肌肉質量變化的初篩方法。肌肉超聲主要有5種不同的參數來評估肌少癥，包括肌肉厚度、橫截面積、回聲強度及肌束長、羽狀角[41]。測量肌肉厚度可以提供肌量減少和肌萎縮信息，通過回聲強度可以定性評估肌肉內脂肪及纖維組織浸潤等改變[42]。小樣本研究顯示超聲評估肌肉質量結果與DXA[43]及MRI[44]所測得結果存在高度相關性。Morrison等[45]對以往研究進行總結分析，發現采用高分辨(B型)超聲評估足部軟組織結構(包括足底脂肪墊、足底皮膚厚度以及趾短伸肌厚度、橫徑、橫截面積)時，糖尿病患者第1、2跖骨頭下方軟組織及趾短伸肌尺寸較健康人群減小，且糖尿病病程越長越明顯，提示標準化的具有可重復性的超聲測量技術可能在識別疾病因果關系或預測變化中具有一定作用。操作簡單、成本低及床邊可用性是超聲的優勢，但可受患者檢查姿勢和探頭位置、壓力及傾斜角度等因素影響。

4 總結與展望

肌少癥是糖尿病慢性并發癥之一，近年來開始得到廣泛關注。骨骼肌質量的減少是肌少癥的主要診斷標準，早期識別骨骼肌質量變化對于肌少癥的診斷及治療有著重大意義。有關肌少癥的影像學診斷技術和診斷標準及臨床應用方面存在差異，如何解決有待進一步研究。影像組學(radiomics)從CT、PET或MRI等醫學影像圖像中高通量地提取并分析大量高級的定量影像學特征，是一個新興研究方向，目前在腫瘤的鑒別、治療方案選擇、療效監測及預后評估等方面取得了可靠結果，未來或將為糖尿病肌少癥研究領域帶來巨大的價值。

利益沖突：無。