拉伸指數和單指數模型DWI應用于前列腺癌和前列腺增生鑒別診斷的對照

陳雨菲，何為，劉劍羽

作者單位：

北京大學第三醫院放射科，北京，100191

前列腺癌是老年男性最常見的惡性腫瘤之一[1]，而磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是診斷前列腺癌的最佳影像學檢查方式[2]。其中擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)可無創地檢測組織中水分子擴散的水平，提高MRI診斷前列腺癌的能力[3]。但部分前列腺增生，尤其是基質型增生在MRI上與前列腺癌表現相似，難以鑒別。對DWI圖像進行定量分析，可更加客觀地評價病變水分子擴散受限的程度，提高DWI的鑒別能力。傳統DWI采用單指數模型，忽略了體素內不同區間水分子擴散水平不一致的情況，難以真實地反應組織的擴散狀況[4]。2003年，Bennett等[5]提出拉伸指數模型，可在不區分體素內有多少不同區間的情況下，評估組織體素內的異質性，提供更多信息。本研究旨在探討拉伸指數模型在鑒別前列腺癌和前列腺增生中的應用價值，并與傳統單指數模型進行對比。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性搜集我院2013年10月至2018年6月因懷疑前列腺疾病就診，行MRI檢查，并取得病理結果的病例。納入標準：(1) MRI檢查包括T1WI、T2WI、多b值DWI序列；(2)行MRI檢查前未進行任何形式的治療，前4周內未進行前列腺穿刺活檢；(3) MRI檢查后1個月內行經直腸超聲(TRUS)引導下標準12針法前列腺穿刺活檢或前列腺癌根治手術，病理證實為前列腺腺癌或前列腺增生。排除標準：(1)圖像質量差，影響診斷；(2)最大病灶直徑＜0.5 cm，影響準確測量。最終納入前列腺癌患者61例(手術病理證實32例，穿刺病理證實29例)，年齡50～88歲，中位數年齡73歲，前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)范圍2.34～750.00 ng/ml；納入前列腺增生患者49例(手術病理證實1例，穿刺病理證實48例)，年齡49～80歲，中位數年齡66歲，PSA范圍0.45～35.24 ng/ml。

1.2 MRI檢查方法

患者均采用3.0 T磁共振掃描儀(MR750，GE Healthcare，USA)和8通道相控陣心臟線圈進行掃描。掃描參數：(1)軸位快速自旋回波(fast spin-echo，FSE)T1WI：TR 459～790 ms，TE 6.7～7.3 ms，矩陣320×224，FOV 32 cm×32 cm，層厚5.0 mm，層間距0.5 mm；(2)軸位快速恢復FSE T2WI：TR 4036～8447 ms，TE 95.5～131.5 ms，矩陣288×288，FOV 18 cm×18 cm，層厚4.0 mm，層間距 0.4 mm；(3)軸位單次激發平面回波成像DWI：TR 2600 ms，TE 74.7 ms，矩陣128×160，FOV 30 cm×30 cm，層厚5.0 mm，層間距1.0 mm。共11個b值，分別為 0、30、50、100、150、200、400、800、1000、1500、2000 s/mm2。

1.3 影像分析方法

將多b值DWI圖像傳入GE Advantage Workstation 4.6進行后處理。由2名影像科醫師參照手術病理和穿刺病理的結果，在MRI圖像上協商確定患者病灶的選擇和位置。前列腺癌灶的選取標準：(1)對行TRUS引導下標準12針法穿刺活檢病例的前列腺進行分區，分為左、右葉移行帶的基底部、中部、尖部和左、右葉外周帶的基底部、中部、尖部共12個區(若前列腺增生嚴重，外周帶明顯受壓變扁甚至消失時，則對內、外部進行均勻劃分)，分別對應標準12針法的相應穿刺部位。選擇T2WI上呈低信號且相應分區部位穿刺結果為陽性的病變為癌灶；(2)前列腺癌根治術后的病例，則依據術后病理對前列腺癌累及范圍的描述進行癌灶的定位；(3)若同一患者有多處癌灶，則選取最大的癌灶進行測量。前列腺增生灶的選取標準：(1)若有病變表現為T2WI低信號，DWI高信號，影像學上可疑為前列腺癌而病理證實為前列腺增生，則選擇該病灶進行測量；(2)若DWI上無高信號病變，則選擇T2WI上表現為低信號的基質型增生病灶，或以低信號為主的混合型增生病灶。感興趣區(region of interest，ROI)的選取：在病灶與周圍組織對比最明顯的DWI圖像上手動勾畫ROI，若病灶在DWI圖像上信號不高，則參照T2WI圖像在b=0 s/mm2的DWI圖像上進行勾畫。選取病灶的最大層面進行測量，ROI盡量包含最大實體區域，并注意避開病灶邊緣、出血、鈣化和壞死等。相同的ROI自動生成在同層面的表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)、分布擴散系數(distributed diffusion coefficient，DDC)和α參數圖上，獲得并記錄各個病灶的參數值，測量3次取平均值。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 前列腺癌組的病理結果

圖1 男，75歲，前列腺癌患者。A：T2WI，右葉移行帶示低信號結節；B：DWI (b = 2000 s/mm2)，結節呈明顯高信號；C：ADC圖，結節呈低信號(ADC值0.659×10-3 mm2/s)；D：DDC圖，結節呈低信號(DDC值0.649×10-3 mm2/s)；E：α圖，結節信號略減低(α值0.686) 圖2 男，74歲，前列腺增生患者。A：T2WI，移行帶體積增大，呈不均勻低信號；B：DWI(b=2000 s/mm2)，左葉移行帶病變呈片狀稍高信號；C：ADC圖，病變見少許低信號(ADC值1.090×10-3 mm2/s)；D：DDC圖，病變呈相對低信號(DDC值1.340×10-3 mm2/s)；E：α圖，病變未見明顯信號改變(α值為0.779)Fig.1 A 75-year-old patient with PCa.A: T2WI, showed a low signal nodule in the right transition zone.B: DWI (b=2000 s/mm2), the nodule showed markedly high signal.C: ADC map, the nodule showed low signal (ADC: 0.659×10-3 mm2/s).D: DDC map, the nodule showed low signal (DDC: 0.649×10-3 mm2/s).E: α map, the nodule showed mildly low signal (α: 0.686).Fig.2 A 74-year-old patient with BPH.A: T2WI, the transition zone was enlarged, and the signal was nonhomogeneous low.B: DWI (b=2000 s/mm2), the left lesion in the transition zone showed mildly high signal.C: ADC map, the lesion had some mildly low signal (ADC:1.090×10-3 mm2/s).D: DDC map, the lesion showed relatively low signal (DDC: 1.340×10-3 mm2/s).E: α map, showed no obvious change (α: 0.779)

表1 前列腺癌和前列腺增生的ADC值、DDC值及α值()Tab.1 Mean and standard deviation of ADC, DDC, α parameters for PCa and BPH ()

表1 前列腺癌和前列腺增生的ADC值、DDC值及α值()Tab.1 Mean and standard deviation of ADC, DDC, α parameters for PCa and BPH ()

組別 ADC (×10-3 mm2/s) DDC (×10-3 mm2/s) α前列腺癌 0.714±0.170 0.711±0.262 0.730±0.070前列腺增生 1.139±0.163 1.435±0.267 0.766±0.067 t值 -13.227 -14.264 -2.743 P值 0.000 0.000 0.007

表2 ADC值、DDC值和α值鑒別前列腺癌和前列腺增生的能力對比Tab.2 Comparison of performance of ADC, DDC, and α parameters for differentiating PCa and BPH

61例前列腺癌中，26例為外周帶癌，18例為移行帶癌，17例為同時累及移行帶及外周帶的前列腺癌。61例前列腺癌的Gleason評分為6～10分，其中9例為6分，10例為3+4=7分，12例為4+3=7分，9例為8分，15例為9分，6例為10分。其中低級別癌(≤3+4=7分)19例，高級別癌(≥4+3=7分) 42例 。

2.2 前列腺癌和前列腺增生各參數的測量結果及比較

圖3 各參數的ROC曲線對比Fig.3 Comparisons of ROC curves of all parameters.

外周帶癌、移行帶癌和兩者共同累及前列腺癌的ADC值分別為(0.731±0.186)×10-3mm2/s、(0.754±0.187)×10-3mm2/s、(0.647±0.101)×10-3mm2/s，DDC值分別為(0.711±0.282)×10-3mm2/s、(0.788±0.298)×10-3mm2/s、(0.630±0.161)×10-3mm2/s，α值分別為0.732±0.083、0.740±0.051、0.716±0.066。不同部位前列腺癌各參數值之間無顯著差異(P＞0.05)

前列腺癌的ADC、DDC和α值均顯著低于前列腺增生(表1；圖1，2)。在前列腺增生中，DDC值高于ADC值，兩者具有統計學差異(P＜0.001)。在前列腺癌中，ADC值和DDC值無顯著差異(P＞0.05)。

2.3 各參數的ROC曲線分析結果

ADC值、DDC值和α值診斷前列腺癌的ROC曲線分析見圖3。各參數的AUC、診斷前列腺癌的最佳截斷值及其對應的敏感性、特異性見表2。ADC值和DDC值診斷前列腺癌的AUC要高于α (P＜0.05)，ADC值與DDC值之間的AUC無顯著差異(P＞0.05)。

2.4 與Gleason評分的關系

前列腺癌的ADC值、DDC值與Gleason評分呈負相關(相關系數分別為-0.432、-0.369，P＜0.01)，α值與Gleason評分無相關性(P＞0.05)。無論低級別癌還是高級別癌，其ADC值和DDC值均低于前列腺增生(P＜0.05)。高級別癌的α值低于前列腺增生(P＜0.05)，但低級別癌與前列腺增生的α值之間無差異(P＞0.05)。

區分低級別癌與前列腺增生時，ADC、DDC和α值的AUC分別為0.882、0.885、0.539，區分高級別癌與前列腺增生時三者的AUC分別為0.981、0.987、0.696。各參數區分高級別癌與前列腺增生的AUC高于區分低級別癌與前列腺增生的AUC，但兩者之間無差異 (P＞0.05)。

3 討論

3.1 單指數模型與拉伸指數模型的理論發展

前列腺癌在T2WI上表現為低信號，在DWI 上，癌組織的細胞密度較良性組織增大，呈相對擴散受限的狀態[6]，從而表現為相對高信號。部分前列腺增生，尤其是基質型增生，也可在T2WI表現為低信號，DWI上高信號，而與前列腺癌難以鑒別。為了獲得定量數據，以更加客觀地評價病變，需應用數學模型對DWI圖像的信號衰減進行模擬。

目前應用最廣泛的為傳統單指數模型，以ADC值來表示組織內的水分子擴散水平，其計算公式為：S(b)/S0=exp (-b×ADC)。其中b為擴散系數，S(b)和S0分別代表DWI圖像在相應b值和b=0 s/mm2時的信號強度。在單指數模型中，認為體素內的水分子為同一區間，擴散方式均一，忽視了組織結構的復雜性。且一些研究結果表明，DWI衰減方式在部分b值范圍內會偏離單指數模型曲線[7-8]。

1988年，Le Bihan等[4]提出了體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)模型，將體素內的水分子分為兩個區間，分別代表水分子擴散和血流灌注。然而，實際的微觀結構要更為復雜，如水分子擴散即可分為細胞內水分和細胞外間質水分的擴散，同時，各區間之間還存在水分子的互相交換。因此，要精確定義及描述體素內的水分子區間分布幾乎是不可能的。Bennett等[5]在2003年提出了拉伸指數模型，該模型不對體素內的區間數量進行區分，而是用拉伸指數α來反映體素內的擴散異質性。計算公式為：S(b)/S(0)=exp[-(b×DDC)α]。其中，拉伸指數α代表體素內水分子擴散的異質性，取值范圍0～1。α值越趨近于1，體素內的水分子擴散的方式越接近單指數模型，而α值越趨近于0，體素內的水分子擴散方式越復雜，異質性越高。DDC 值為多區間的ADC值按體積分數加權比的總和。Mazaheri等[9]報道，相比于單指數模型，拉伸指數模型在前列腺組織中的擬合優度更佳。

3.2 各參數鑒別前列腺癌與前列腺增生的能力

前列腺癌的ADC值低于良性前列腺組織，這一結論已得到了廣泛認可[10-11]，且ADC值減低已成為第二版前列腺影像報告和數據系統(PI-RADS v2)評估前列腺癌的標準之一[12]。本研究結果與這一結論相符。在拉伸指數模型中，由于DDC值是ADC值的一種復合表現形式，前列腺癌的DDC值變化趨勢應與ADC值相同。本研究中前列腺癌的DDC值明顯減低，與理論相符，且與以往的幾項研究結果相同[13-17]。另外，根據Liu等[15]的研究結果，在前列腺癌中，DDC值要低于ADC值，而在正常前列腺組織中，DDC值高于ADC值，這使得前列腺癌與正常組織之間DDC值的差距更大。Li等[14]在一項前列腺癌與良性疾病(前列腺增生、前列腺炎)的對比研究中也得到了類似的結論。在本研究中，前列腺增生組的DDC值明顯高于ADC值(P＜0.001)，與前兩者的結果相同，但在前列腺癌中兩者無顯著差異，可能與本研究的參數設置、測量誤差等因素有關。由于DDC值在前列腺癌組織與良性組織的差異大于ADC值，DDC值鑒別前列腺癌和前列腺增生的能力將有可能高于ADC值。在本研究中，DDC值診斷前列腺癌的AUC要略高于ADC值，但兩者之間差異不顯著(P＞0.05)，與Li等[14]的研究結果相同。

b值的選擇會對DWI的定量測量產生一定影響[16，18]。在本研究中，單指數模型ADC值采用多b值計算，而在實際的臨床工作中，常用2個b值來計算。Merisaari等[19]的研究結果表明，多b值計算的ADC值可重復性更高，但并不會影響ADC值的診斷能力。對于拉伸指數模型，Feng等[16]對不同b值范圍的DWI進行對比研究發現，在b值處于較低范圍(0～1000 s/mm2)時，DDC值的診斷能力要高于ADC值(P=0.014)，而在b值處于較高范圍(0～2000 s/mm2或更高)時，兩者的診斷能力無明顯差異，說明在低b值范圍時，DDC值更具有優勢。而本研究和Li等[14]的研究均采用0～2000 s/mm2的較高b值范圍，未體現出DDC值的優勢。盡管如此，高b值范圍計算出的DDC值診斷能力要優于低b值范圍，因此更推薦使用高b值范圍來進行拉伸指數模型的計算[16]。采用拉伸指數模型時應采用何種b值范圍，以及b值對DDC值的診斷能力有何影響，還需要進一步研究。

α值代表了組織體素內的異質性。通常情況下，癌組織的細胞和腺體多形性高，體素內的異質性要高于良性組織，因此癌組織的α值更低[16]。在本研究中，前列腺癌的α值低于前列腺增生，兩者具有統計學差異(P＜0.01)。但α值診斷前列腺癌的AUC較低，因此，不推薦用α值來鑒別前列腺癌和前列腺增生。其他研究結果也得到了類似的結論[15-16]。但α值的變化趨勢尚存在一定爭議。在Hectors等[13]的研究結果中，前列腺癌的α值高于正常外周帶組織的α值，與本研究的結果相反。這或許與α值本身的變異度較高有關[19]。

3.3 與Gleason評分的關系

前列腺癌的組織結構分化程度不同，侵襲性也有所不同。臨床上使用Gleason評分對前列腺病變中的主要結構和次要結構進行評分，范圍為1～5分，分數越高代表侵襲性越高，兩者分數相加即為最終的Gleason評分[20]。本研究中，ADC值與DDC值與Gleason評分呈負相關，而α與Gleason評分無相關性，與Liu等[21]的研究結果相同。依據最新Gleason評分的觀點[22]，筆者將前列腺癌分為低級別癌(≤3+4=7分)和高級別癌(≥4+3=7分)。無論是低級別癌還是高級別癌，ADC值和DDC值均可用于與前列腺增生的鑒別，且診斷低級別癌的能力與診斷高級別癌的能力相當。而α值僅能區分高級別癌與前列腺增生，在低級別癌與前列腺增生中無顯著差異。進一步證實ADC值和DDC值應用于前列腺癌與前列腺增生鑒別診斷的價值，而α值的臨床意義有限。

3.4 本研究的不足

本研究的不足有以下幾點：(1)納入的樣本量不足，可能會產生偏移。(2)穿刺活檢可能出現漏診[23]、Gleason評分與術后評分不同[24]等情況，因此診斷的準確性有限。(3) ROI的選取沒有包括病灶所有層面，不能體現病灶整體的特性。且以參數平均值做統計檢驗，病灶體素間的異質性得不到體現。后續可通過直方圖分析來體現病灶整體的異質性。(4)拉伸指數模型的最優b值數量和范圍尚無統一定論，優化b值方案或許可以提高DDC值的診斷效能。

綜上所述，相比于單指數模型，拉伸指數模型能提供更多信息，對組織內水分子擴散的描述也更加精確。前列腺癌的ADC值、DDC值和α值均低于前列腺增生。DDC值與ADC值有相同的診斷效能，而α值的診斷效能較低。前列腺癌的ADC值、DDC值與Gleason評分呈負相關。在鑒別前列腺癌與前列腺增生上，拉伸指數模型較單指數模型是否具有優勢仍需要更多的研究。

利益沖突：無。