磁共振血氧水平依賴成像在鼻咽癌化放療近期療效評估中的價值

張培賢，俞勝男，丁玖樂，邢偉*

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是中國南方地區高發的頭頸部惡性腫瘤。其惡性程度較高，易發生頸部淋巴結轉移。目前，同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)聯合輔助化療(adjuvant chemotherapy，AC)已經成為進展期NPC的常規治療方案，但仍有部分病例治療后不能完全退縮。因此在治療前預測NPC的放化療敏感性，對于制訂個性化治療方案、提高治療效果有重要意義。

組織乏氧是實體腫瘤普遍存在的現象[1]，降低了惡性腫瘤對放化療敏感性，即治療抵抗[2-3]。通過監測腫瘤的乏氧狀態可能實現預測腫瘤對放化療的敏感性，從而為腫瘤患者制訂個體化治療方案提供重要的參考依據。磁共振血氧水平依賴成像(blood oxygenation level-dependent MRI，BOLD-MRI)序列具有無創評估腫瘤整體乏氧狀態的潛力，其量化指標為表觀橫向弛豫時間(T2*值)。但是，BOLD在NPC治療的評價及預測中的報道較少。該研究探索BOLD預測NPC化放療近期療效的可行性。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2015年6月至2018年3月于蘇州大學附屬第三醫院放療科接受常規化放療治療的鼻咽癌初診初治患者41例，均經活檢病理證實。其中男性33例，女性8例；年齡22～76歲，平均(54.5±12.2)歲。按照2008分期標準，分為T1期2例，T2期4例，T3期19例和T4期16例。

1.2 治療方案

所有患者接受化放療治療，共分為誘導化療(induction chemotherapy，IC)、同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)和輔助化療(adjuvant chemotherapy，AC)三個階段，共計120～150 d。IC采用紫杉醇與順鉑聯合化療(TP)方案，具體用藥為：21 d為一個療程，第1天給予紫杉醇(200～300) mg，第1～2天給予奈達鉑(60～80) mg；靜脈注射，兩個療程。CCRT中的放射性治療采用醫科達Axesse直線加速器6 MV光子線，采用容積調強放射治療技術，1次/日，每周連續照射6次，約30～40次，腫瘤總放射劑量為60～75 Gy；在放射性治療同期每周奈達鉑50 mg增敏化療一次；CCRT結束1個月后繼續TP方案輔助化療2個療程。

1.3 MRI檢查

所有患者均在德國Siemens Verio 3.0 T超導型磁共振設備上完成成像檢查。患者IC前、后(一周內)均行鼻咽部及頸部常規MRI掃描及BOLD掃描；CCRT+AC后(1周內)行鼻咽部及頸部常規MRI掃描。常規MRI掃描包括：(1)橫軸位T1WI (TR 830 ms，TE 13 ms，視野230 mm×256 mm，矩陣320×224，翻轉角150°)；(2)橫軸位T2WI (TR 3500 ms，TE 79 ms，視野230 mm×230 mm，矩陣384×288，翻轉角150°)；(3)冠狀位T2WI抑脂成像(TR 4000 ms，TE 75 ms，視野230 mm×230 mm，矩陣320×240，翻轉角150°)；(4)矢狀位T1WI (TR 440 ms，TE 2.48 ms，視野230 mm×230 mm，矩陣256×179，翻轉角90°)；(5) CE-T1WI采用釓噴酸葡胺注射液，劑量為0.2 ml/kg。BOLD圖像(10個回波的mGRE序列，TR 336 ms，TE 6～39.84 ms，視野360 mm×270 mm，矩陣256×218，翻轉角30°)，根據多回波的T2*加權成像，采用T2*加權信號-回波時間的線性擬合，自動生成T2*map。所有檢查層厚均為5.0 mm，層間距1.0 mm。

1.4 觀察指標及療效評價

MRI掃描完成后，將圖像經PACS系統傳入工作站，由2名連續從事MRI診斷5年以上的醫師在不了解患者臨床資料及療效的情況下，在SESAN RIS系統上進行數據測量，意見不統一時經協商達成一致，并將兩組測量數據做一致性檢驗，具體操作如下：IC前、后在T2*map偽彩圖上選擇腫瘤中心及其上、下層3個層面，參考平掃T1WI、T2WI及增強掃描圖像，除外出血、壞死、 囊變區域后，手動勾畫整個鼻咽癌病灶區域為興趣區(region of interest，ROI)，取3次測量的平均值作為腫瘤的T2*值。IC前、后測得數值分別記為T2*和T2*。IC前、CCRT+AC后在橫軸位CE-T1WIbaselineIC圖像病灶中心層面分別測量原發灶、轉移灶的長徑和最大病理淋巴結(短徑≥15 mm)的短徑，每組數據測量三次取平均值。

依據實體瘤療效評價標準1.1[4]，以鼻咽癌原發灶、最大病理性淋巴結、轉移灶為靶病灶，其余病灶為非靶病灶。分別計算所有靶病灶的基線直徑總和、治療后直徑總和。根據公式[退縮率=(基線直徑總和－治療后直徑總和)/基線直徑總和×100%]計算退縮率；同時觀察非靶病灶、新發病灶情況。根據RECIST 1.1整體療效評價標準，分為兩組：(1)完全緩解組(complete response，CR組)，鼻咽癌原發灶、轉移灶全部消失，病理性淋巴結短徑＜10 mm；沒有新發病灶；(2)非完全緩解組(non-CR組)，包括部分緩解組(病灶退縮≥30%)、穩定組(病灶退縮＜30%或病灶增大＜20%)、進展組(病灶增大≥20%且絕對值增加＞5 mm；或出現新發病灶)。

表1 CR組和non-CR組鼻咽癌的BOLD參數比較Tab.1 Comparison of BOLD-based parameters of nasopharyngeal carcinoma between CR and non-CR group

1.5 統計學方法

在SPSS 19.0軟件上進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差或中位數(P25～P75)表示。計數資料的比較采用χ2檢驗，計量資料的比較采用t檢驗或非參數檢驗(Mann-Whitney U檢驗)，等級資料的比較采用秩和檢驗。采用Spearman相關性分析腫瘤T分期、T2*baseline和T2*IC與退縮率的相關性。在MedCalc 15.6.1軟件上采用受試者工作特性曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)比較T分期、T2*和T2*預測鼻咽癌放baselineIC化療療效的價值。均以P＜0.05為有顯著性差異。

2 結果

2.1 一般情況

CR組中男性20例，女性7例，平均年齡(52.15±11.94)歲；non-CR組中男性13例，女性1例，平均年齡(58.93±11.72)歲。兩組間性別比例、年齡無統計學差異(χ2=2.071，P=0.151；F=3.011，P=0.001)。CR組的退縮率為100.00% (100.00%～100.00%)，non-CR組的退縮率為26.50% (5.00%～45.50%)，兩組間存在明顯的統計學差異(U= 0，P＜0.001)。

2.2 T分期、T2*baseline和T2*IC與鼻咽癌退縮率的相關性

CR組中T1期2例，T2期4例，T3期15例，T4期6例；non-CR組中T1期0例，T2期0例，T3期4例，T4期10例，T分期在兩組間有統計學差異(χ=9.915，P=0.002)。CR組的T2*和T2*均高于non-CR組，baselineIC存在統計學差異(表1)。CR組病例經化放療后腫瘤均明顯緩解(圖1)，non-CR組病例經放化療后腫瘤僅部分緩解，甚至體積增大(圖2)。CR組和non-CR組中，T2*IC均低于T2*baseline，差異有統計學意義(z=-5.796，P＜0.001；t=5.342，P＜0.001)。同時研究還發現，T分期、T2*baseline和T2*IC均與鼻咽癌退縮率呈線性相關，r分別為-0.481、0.748、0.617(P=0.001，P＜0.001，P＜0.001)。

圖2 T2*baseline和T2*IC均較低的鼻咽癌化放療后腫瘤僅部分退縮。男，47歲，T4N3M0。圖A (T1WI)、B (T2WI)、C (T2WI抑脂)、D (T2*map)、E (CE-T1WI)為治療前圖像，左側鼻咽部病灶呈不均勻長T1、稍長T2信號，長徑47.9 mm，T2*baseline為27.8 ms，增強后明顯欠均勻強化；左側頸部淋巴結腫大，短徑26.4 mm。圖F (T2*map)、G (CE-T1WI)為誘導化療后圖像，病灶稍減小，強化程度與治療前相仿，T2*IC為20.7 ms。圖H (CE-T1WI)、I (T2WI)、J (T2WI抑脂)為化放療后圖像，原發腫瘤略縮小，長徑41.9 mm，左側頸部病理淋巴結壞死、融合，短徑14.3 mm，退縮率為24.36%Fig.2 The tumor with relatively low T2*baseline and T2*IC partially responds to a chemoradiation.A 47 years old man with nasopharyngeal carcinoma at the stage of T4N3M0.A (T1WI), B (T2WI), C (fat-suppression T2WI), D (T2*map), E (CE-T1WI) were the pre-treatment images, where the left nasopharynx tumor with a maximal diameter of 47.9 mm, being hypo-intense on T1WI and hyper-intense on T2WI, and it's T2*baseline was 27.8 ms.The tumor enhanced obviously following an intravenous administration of contrast agent.The lymph nodes at the left neck were swollen and the largest one was 26.4 mm in minimal diameter.F (T2*map) and G(CE-T1WI) were the images acquired after the induction chemotherapy (IC), where the tumor size was slightly reduced, and the tumor enhancement was similar to that before treatment.The T2*IC was 20.7 ms.H (CE-T1WI), I (T2WI), and J (fat-suppression T2WI) were the images acquired after the chemoradiation, the primary tumor was slightly reduced to 41.9 mm, and the lymph node necrosis and fusion at the left neck, with a minimal diameter of 14.3 mm.Therefore, the retraction rate of the nasopharyngeal carcinoma was 24.36% after the chemoradiation.

2.3 T分期、T2*baseline和T2*IC對鼻咽癌化放療近期療效的判別效能

分別以T分期、T2*baseline和T2*IC判別鼻咽癌是否完全緩解，ROC曲線下面積分別為0.778(z=4.167，P＜0.001)、0.903(z=7.428，P＜0.001)和0.763(z=3.054，P=0.002)，其中T2*baseline的ROC曲線下面積最大，與T2*IC和T分期ROC曲線下面積均存在統計學差異(z=2.635，P=0.008；z=2.732，P=0.006)，T2*baseline≥37.5 ms時判別鼻咽癌完全緩解的敏感度為81.48%，特異度為85.71%；T分期和T2*IC的ROC曲線下面積無統計學差異(z=0.311，P=0.756)。

3 討論

3.1 誘導化療對鼻咽癌T2*值的影響

在理論上，IC可殺滅血液中及其他遠處組織的微小轉移病灶(亞臨床病灶)，減小遠處轉移風險，提高了中晚期鼻咽癌患者的生存率；同時IC可減輕腫瘤負荷，改善腫瘤的乏氧狀態，增強放射性治療的敏感性，減少放射性治療的不良反應[5]。但IC方案較多，治療周期長短不一。王濤等[6]采用(順鉑+5-氟尿嘧啶)誘導化療，結果認為2～3個療程最為合適。該研究也是采用2個療程的誘導化療方案。此外，該研究顯示，CR組和non-CR組的腫瘤T2*IC較T2*baseline均減低，反映了IC可能未改善腫瘤的乏氧狀態。原因可能是，BOLD成像中T2*值非常容易受組織血容量(灌注)的干擾。Zheng等[7]研究顯示，在鼻咽癌早期的誘導化療后，部分緩解組中原發灶的血流灌注值明顯減低，穩定組中原發灶的血流灌注值未見明顯變化，提示部分緩解組中原發腫瘤中血容量和(或)血流量的減低。因此，該研究中IC后NPC的T2*值的減低主要是由于腫瘤血容量和(或)血流量的減低所致。

3.2 腫瘤T分期與放化療療效

影響鼻咽癌化放療近期療效的因素很多，比如腫瘤大小、病理類型、臨床分期、淋巴結轉移、全身狀況等，但是T分期是影響鼻咽癌預后的獨立因素之一[8]。鼻咽癌原發灶及治療后殘留灶隨T分期增高而增大[9]。鼻咽癌T分期與病灶緩解率也具有一定相關性(χ2=7.547，P=0.037)，T2期、T3期、T4期的緩解率分別為30.0%、68.8%、29.4%[10]。本研究亦顯示，鼻咽癌T分期與退縮率具有一定負相關性(r=-0.481)。鼻咽癌T分期與退縮率相關性的原因可歸結為：隨著T分期的增高，腫瘤生長分數降低，處于靜止期的細胞所占比例增加，降低了腫瘤對放化療的敏感性；其次，T分期較高的腫瘤多伴有不同程度缺血、壞死，可能導致腫瘤抑癌基因、細胞凋亡抑制基因的異常表達[11]，表現為對放療和化療的敏感性降低；最后，T分期較高的腫瘤更容易發生淋巴結轉移或者遠處轉移，腫瘤的異質性越明顯，影響最終的療效。

3.3 BOLD與腫瘤化放療療效

在惡性腫瘤的動物模型中，BOLD在評估大鼠肝細胞肝癌進展或療效上具有可行性，T2*(T2*=1/R2*)是預測腫瘤療效的可靠指標[12]；在惡性腫瘤的患者中，BOLD也可監測到肝細胞肝癌在化學栓塞術后的變化[13]。本次研究表明BOLD評估鼻咽癌化放療早期療效優于T分期，原因可能是T分期僅能反映腫瘤的體積變化及鄰近組織的受累情況，無法反映腫瘤細胞生理狀態的改變。本研究中T2*baseline和T2*IC均與鼻咽癌退縮率存在相關性，均可預測鼻咽癌放化療早期療效，但T2*baseline綜合性能更好，原因可能是大部分腫瘤的乏氧程度與其預后有明顯的負相關性[14]。缺氧狀態下，缺氧誘導因子異常高表達，導致腫瘤內血管的結構及通透性發生改變，腫瘤細胞攝取化療藥物減少[15]；同時，藥耐藥基因異常表達，生成的P糖蛋白與化療耐藥性密切相關[16]。此外，乏氧嚴重的腫瘤細胞需要2～3倍的放療劑量才達到同樣的療效[17]。所以T2*值可能與腫瘤退縮率存在關聯性。

3.4 不足與展望

本研究也存在一些不足之處。首先，non-CR組的樣本量相對較小，T1、T2期病例相對不足；其次，本研究受病例數的限制未能根據N和M分期進行分析；最后，BOLD還存在一些技術局限性，如：容易受血液pH值、血容量、溫度等因素的影響；mGRE掃描序列磁敏感偽影較重，可能對T2*造成污染。這些不足之處尚有待于進一步研究。

綜上所述，治療前BOLD能夠預測鼻咽癌放化療早期療效，可作為傳統T分期療效預測的有益補充，為個性化治療方案的制訂提供了新的參考依據。

利益沖突：無。