難溶性藥物口服固體制劑技術綜述

朱 曉，王林杰*，紀 昕

(1.中國石油大學勝利學院 化學工程學院，山東 東營 257000；2.山東省東營市廣饒街道社區衛生服務中心，山東 東營 257300)

對大多數藥物來說，口服給藥是最好的遞藥方式[1-2]。但是，約40%已批準上市藥物和近90%正在研發中的藥物分子是水難溶性的[3]，難溶藥物吸收和利用的限速步驟是藥物溶出速率，這導致難溶藥物在胃腸道中溶出度和生物利用度降低，嚴重影響用藥效果。本文闡述了當前主要的難溶藥物固體制劑增溶技術，以期對口服固體制劑研發和工業生產有所指導。

1 微粉化和納米微晶

固體的溶解速率與其溶出介質接觸表面積成正比。因此，減小粒徑以增大表面積是目前增大難溶性藥物在胃腸道中溶出度、提高生物利用度的一種常用方法[4]。Talari R(2010)[4]分別用溶劑變換法和pH變換法對格列齊特重結晶微粉化處理，以增大其溶解度和生物利用度。結果表明，兩種方法均能明顯減小藥物晶體尺寸，且體外溶出速率均有明顯提高；小鼠體內藥代動力學實驗可知，粒度降低后，兩種方法制備的格列齊特降糖效果相對于原料藥分別提高了12.49%和21.04%。

納米微晶是另一種通過減小藥物晶體粒徑來增大藥物溶出度的方法。主要的制備方法有兩種：top-down techniques和bottom-up techniques。Top-down techniques是將藥物大晶體通過機械作用變換成小晶體，一般采用高壓勻漿法和介質研磨法制備[6]。Bottom-up technique是單個分子在過飽和溶液中逐漸成長為小晶體顆粒的過程，主要制備方法有氣體反溶劑結晶法、溶劑揮發法、嵌入基質法等[5]。Ju Song (2013)等[6]使用反溶劑沉淀法成功制備烏索酸納米微晶，增強了藥物的分散性、溶出度和抗癌效能。同烏索酸原料藥相比，納米微晶藥物的水分散性和溶出度得到明顯提高；體內實驗結果表明，烏索酸納米微晶制劑有更強的MCF-7細胞抑制作用，提高用藥效果。

2 乳劑

2.1 干乳劑

乳劑是兩相不混溶的液體，其中一相以小油滴獨立分散在另一相液體形成的一種非均相分散體系。目前，一般使用O/W型分散系統以提高疏水性藥物的溶解度，采用干乳劑作為藥物載體以改善制劑穩定性[7]。Yin,Y.M(2009)等[8]用噴霧干燥法制備了阿托伐他汀鈣干乳化劑，以改善阿托伐他汀鈣溶解性。作者分別用Plurol Oleique CC 497、糊精和泊洛沙姆188作為油相、載體和表面活性劑，與藥物混合后高壓勻漿、噴霧干燥成干乳化劑。體外研究表明，阿鈣在干乳化劑中的溶解度是原料藥的2.5倍(76%對30%)，小腸液中的溶出量是阿鈣原料藥的2.33倍。

2.2 微乳劑

微乳劑是油、水、表面活性劑和助表面活性劑混合形成的一種混合物[3]。其特點：強熱力學穩定性，可同時裝載不同親脂性藥物，輕微攪拌下即可變為清澈乳液，可明顯提高不穩定藥物穩定性，延長藥物貯存期。其次，微乳粒徑小且均勻，增大了藥物與基體接觸表面積，提高藥物分散度[9]。因此，微乳劑被廣泛用于難溶性藥物的制劑改良與優化。

2.3 自乳化系統

自乳化藥物遞送系統(SEDDS，Self-Emulsifying Drug Delivery System)是一種含有表面活性劑、脂質以及助溶劑的難溶性藥物自乳化制劑，通常灌裝于明膠膠囊中。自乳化系統可提高難溶性親脂藥物在制劑和胃腸道中的溶解度。同時，SEDDS制劑與腸細胞刷狀緣多糖包被有特異靶向，能更有效遞送藥物，可明顯提高藥物生物利用度[4]，提高用藥效果。El-Badry,M.(2014)等[10]用水相滴定法制備他達拉非自納米乳化制劑，以改善他達拉非溶出性能。結果表明，制備自納米乳化制劑后，他達拉非24小時累積溶出量達到96.6%，是原料藥單獨使用的1434倍。因此，該技術可明顯改善難溶藥物溶出。

3 脂質體

脂質體是由兩親性脂質分子自組裝形成的雙層藥物運載體系，具有可運載親水或親油性藥物及兩親性藥物的特點，在藥劑學領域應用廣泛。在增加難溶性藥物溶解度時，我們將藥物包裹在親脂性的脂質雙層中，阻礙了藥物顆粒間的結合，且外部的親水層可以提高藥物在胃腸道中的分散性和潤濕性，進而增加藥物的溶解度[12-13]。為增加烏索酸的溶出度，Yang,G (2014)[11]等制備了烏索酸脂質體。作者用薄膜分散法制備了葉酸修飾的烏索酸脂質體并表征。藥代動力學實驗表明，葉酸修飾的烏索酸脂質體生物利用度是烏索酸的6倍；體內實驗結果也證實，烏索酸脂質體對癌細胞的抑制效果明顯優于烏索酸原料藥。

4 聚合物膠束

聚合物膠束是兩親性高分子聚合物在水中為達到能量穩定狀態而自發組合成兩親性有序聚集體，具有尺寸小、緩釋、靶向和穩定的優點[12]。在親水性溶液中，兩親性高分子聚合物的親水段和疏水段逐漸發生分離，形成親水段向外，疏水段向內的經典殼-核結構，難溶性藥物以無定形形式包封于膠束核結構中，可顯著提高溶出度和生物利用度，增加治療效果。Tang,Y(2007)[13]等使用3-丙烯酰胺基苯硼酸和馬來酸酐改性β-環糊精為單體成功制備了格列齊特聚合物膠束。結果表明，制備的膠束不僅能明顯改善格列齊特藥物溶出，且該膠束微球還具有智能性自我調節型糖敏感功能，隨著環境中葡萄糖濃度的變化呈“開-關”效應,自動控制釋放裝載藥物。

聚合物膠束技術在科研中應用廣泛，但能作為工業化產品上市的確屈指可數。究其原因主要有兩點：一是膠束劑型受到CMC的影響而濃度低；二是膠束的水不穩定性。雖然現在使用凍干技術大大的降低了制劑中水的含量，制劑穩定性有所提高，但是該技術仍需不斷改進，這需要我們的不懈努力。

5 pH調控和成鹽

70%的藥物分子是可電離的弱堿性藥物[3]。因此，可通過調節溶液pH值(如將弱堿性藥物與酸性物質成鹽或弱酸性藥物與堿性物質成鹽)來增大可電離的非中性藥物解離度，進而提高難溶藥物溶解度和生物利用度。Kumar,L(2008)等[14]通過加入酸性藥物與弱堿性的依那普利成鹽來改善依那普利的生物利用度。作者選用檸檬酸、馬來酸等酸性材料與依那普利分別成鹽，然后用MS、DSC、PXRD、溶出測定等對形成的鹽表征篩選。結果發現，馬來酸依那普利鹽具有更好的穩定性、流動性和可壓性，且能明顯增大依那普利溶出度。

6 固體分散體

固體分散體技術是目前最常用的應用于改善難溶藥物溶出度的方法之一。固體分散體是用一種或兩種水溶性載體與難溶性藥物混合，通過破壞難溶藥物內部晶體結構進而提高其能量狀態，以達到提高難溶藥物溶出效果的技術[15]。Yin,L.F(2012)等[16]用溶劑法，以PVP K30為親水性載體成功制備了瑞格列奈固體分散體。體外溶出和體內藥動學實驗表明，該制劑明顯提高了瑞格列奈的溶解和吸收。目前已知的固體分散體都只采用一種親水性聚合物作為藥物載體，但Zahra N.Mahmoudi(2014)等[15]發現了新的可能——使用二元混合聚合物作為固體分散體的載體。作者以HPMC-PVAP混合物為載體制備固體分散體，并將制備的固體分散體噴灑在糖球表面。溶出實驗顯示，該制劑的表觀溶出度是其物理混合物的兩倍。該固體分散體制備方法較為新穎，且在抑制無定形藥物轉晶方面有較好的效果。但作者并沒有對其作用機理進行深入討論，亟待后期研究解決。

7 共無定形

共無定形即API(Active Pharmaceutical Ingredient)與其他小分子固體物質(藥物或輔料)無序排列組合成的一種無定形單相二元體系[27]。與晶體藥物相比，無定形藥物具有表面自由能大、藥物分散度高等優點，可以明顯改善難溶藥物的溶出。另外，單相二元體系的創建，極大的提高了無定形單體的穩定性，減小了轉晶的可能。Korbinian Lobmann(2011)等[17]使用熔融驟冷法制備了萘普生和γ-吲哚美辛共無定形二元藥物體系。XRD結果表明，兩種藥物熔融驟冷混合后以無定形存在；FT-IR實驗顯示，萘普生和γ-吲哚美辛有分子間氫鍵生成；熱分析結果顯示，兩種藥物單獨的熔融峰消失，取之為單一的玻璃轉化溫度；溶出實驗表明，形成共無定形后，萘普生和γ-吲哚美辛的溶出度都有了明顯提高。

8 層狀雙氫氧化物骨架包封

LDHs(Layered Double Hydroxides)是一類層狀雙金屬氫氧化物，又稱類水滑石化合物，具有生物相容性好、緩釋和增強藥物水溶性等優點。將藥物插入LDHs片層間以對其固定和載運，層狀雙金屬氫氧化物作為藥物載體研究起步較晚，但作為一種優良的生物活性分子，其多功能性包封性能受到人們的廣泛關注[31]，在制藥領域具有很大的應用前景。

Conterosito,E等[18](2013)探究了用層狀雙金屬氫氧化物包封格列齊特的可行性。作者分別采用Mg-Al和Zn-Al為金屬組合物制備藥物載體，并將格列齊特加載到載體內層。研究表明，該體系通過有機和無機組分的相互作用來穩定包封藥物，晶體結構、紅外光譜和熱重分析研究可知，體系的熱力學和化學穩定度較高。作者對該體系的可行性進行了研究，但沒有就載體中格列齊特的包封狀態和實際溶出數據進行深入探究，也沒有對體系加速實驗的穩定性以及輔料相容性進行實際探討，亟待后期研究解決。

9 問題與展望

雖然我們已經發現了許多改善難溶性口服固體制劑溶出度的技術，但上述技術手段也存在許多問題，如共晶與共無定形形成物的材料限制、固體分散體的不穩定等，這在一定程度上限制了難溶性口服固體制劑研發和技術的大規模推廣應用。但是，大量的市售和在研難溶性藥物分子仍然為技術的進步和革新提供了巨大動力，科研人員正在努力探求新技術并尋找解決現有問題的方法，科技的發展永無止境。