地西他濱治療骨髓增生異常綜合征和老年急性髓系白血病療效觀察

瑪麗婭·木哈什 袁海龍 曲建華 江明

【關鍵詞】地西他濱;骨髓增生異常綜合征;老年急性白血病

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組起源于造血干細胞，以病態造血、及向急性白血病轉化高風險為特征，其中高危MDS預后更差。老年急性髓系白血病（AML）具有體能狀態差、合并癥多、常規化療耐受性差等特點，不適宜常規的化療。近幾年國內外多宗研究表明去甲基化藥物（地西他濱、阿扎胞苷等）治療MDS取得一定療效，總反應率為60%，地西他濱可抑制DNA甲基化轉移酶，激活抑癌基因，抗腫瘤效果顯著。因此，我們回顧分析了同一時期診斷后接受DAC單藥或者DAC聯合CAG方案治療的高危MDS和老年AML患者的療效及耐受性，如下。

一、病例與方法：

（一）病例選取2015年1月～2019年1月期間本中心收治的老年急髓和MDS患者56例，所有患者均經骨髓細胞形態學、流式細胞術檢測細胞免疫表型、多重PCR技術監測分子生物學等，并符合WHO的臨床判定及分型標準;排除入院后體能狀態評分≥2分、合并嚴重并發癥，心、肝、腎等重要器官功能明顯異常者;以及對地西他濱、阿糖胞苷、粒細胞集落刺激因子等藥物過敏或者無法耐受者;56例患者中男49例，女17例;中位年齡44（21～69）歲;MDS 30例難治性血細胞減少伴多系發育異常（RCMD）8例，難治性貧血伴原始細胞增多（RAEB-I）10例，RAEB-118例，AML30例（MDS轉化AML 17例;56例MDS/AML患者臨床資料。

（二）方法回顧性總結分析56例患者均經充分告知并簽署化療知情同意后應用地西他濱（正大天晴國藥準字H20120067），根據治療方案分為3組，單藥地西他濱組：地西他濱20mg/m2×5d。地西他濱聯合半程CAG方案組：地西他濱20mg/m2x 3～5d;阿克拉霉素20mgx4d;阿糖胞苷10mg/m2，每12h1次×7d;G-CSF300ug皮下注射，每日1次×7d。地西他濱聯合全程CAG方案組：地西他濱20mg/m2x 3～5d;阿克拉霉素20mgx 4d;阿糖胞苷10mg/m2，q12h×14d;G-CSF300ug，每日1次×14d皮下注射

（三）評價指標觀察比較三組指標：①通過骨髓形態學評估療效，統計比較三細臨床療效，依據《血液病診斷及療效標準》予以評估，化療有效包括完全緩解和部分緩解，總生存（OS）時間為從確診斷MDS/AML至患者死亡的時間。

（四）隨訪隨訪自誘導化療開始至中性粒細胞恢復或患者出院為止，截至2019年4月1日，中位隨訪時間9（1～58）個月。

（五）統計學處理采用SPSS 22軟件進行統計分析。組間構成比的比較采用x2。檢驗。Kaplan-Meier法估計OS時間。組間OS率比較采用Log-rank檢驗。

二、結果

（一）療效和生存情況

（1）總療效和生存情況：56例MDS/AML患者完全緩解（CR）23例，部分緩解（PR）7例，疾病無進展（SD）10例，未緩解（NR）11例，緩解率（CR）為41.7%，總反應率（ORR，即CR+PR）為53.58%。中位治療1個療程，平均1.8個療程。中位OS時間11個月，平均23個月。

（2）分組療效和生存情況：單藥地西他濱組20例患者，ORR為55%，中位OS時間11（2-55）個月;地西他濱聯合全程CAG方案組20例患者ORR為65%，中位OS時間8（1～20）個月;地西他濱聯合半程CAG組16例患者，ORR37.5%，中位OS時間6（2～25）個月（表1）。

（3）不良反應觀察：三組比較后，主要不良反應為骨髓抑制，表現為血小板降低、粒缺及血紅蛋白減少，平均粒細胞缺乏時間為12d，紅細胞和血小板平均輸注量分別為7.5U和52.5u，主要發生肺部感染（60.6%）。積極予以抗感染、皮下注射G-CSF、輸注紅細胞及單采血小板等治療后，均安全度過骨髓抑制期，無治療相關死亡患者。部分患者出現輕度氨基轉移酶的升高，經口服或者靜脈保肝治療后可恢復正常，所有患者無腎功能損傷及嚴重的消化道不良事件發生。三組患者不良事件及支持治療見表2。

三、討論

高危MDS多發于年齡大的人群，故與老年人AML病程及治療方案類似，并且老年患者更可能出現不良染色體核型，且老年患者機體各項儲備能力較差，加之常并發多種疾病，治療耐受性較低，往往無法采取造血干細胞移植，多接受化療治療方案，但化療藥物不良反應較多，且長期接受化療其諸多臟器功能不斷衰竭，往往不能耐受指南推薦標準化療，造成緩解率低、緩解持續時間短。地西他濱適用于IPSS評分系統中危、高危MDS，復發、難治MDS，以及MDS轉化的AML，以及老年急性白血病患者。地西他濱作為特異的DNA甲基轉移酶抑制劑，可誘導基因表達、去甲基化，激活因高甲基化而沉默的抑癌基因活性，使得細胞對化療藥物敏感性增加，提高療效;將地西他濱與CAG方案聯合應用于老年急性髓系白血病患者中可通過多種藥物同時作用，研究認為，大多老年急性髓系白血病患者均伴有不同程度的骨髓增生異常綜合征（MDS）轉化現象，因此采用加入地西他濱的治療可改善生存及預后。本中心的研究中，單藥地西他濱組、地西他濱聯合半程CAG組及地西他濱聯合全程CAG組的ORR率分別為55%、37.5%、65%，很明顯隨著藥物的聯合加強，有效率升高，但無統計學意義。地西他濱聯合全程CAG方案的療效優于地西他濱聯合半程CAG方案的療效，但無統計學意義，可能可以通過增加病例數進一步隨訪觀察。我們的研究中，三組患者肺部感染發生率分別是58%，63%，61%，組間無統計學差異，肺部感染發生率高于國外研究，同時我們可以看出單藥及聯合方案出現發熱、肺部感染、肝功能損害、輸血支持等組間比較并無統計學差異，證實了單藥或者聯合應用不會明顯增加不良事件的發生。

總之，我們推薦高危MDS及老年急性白血病患者使用單藥或者聯合CAG方案，可改善預后及遠期生存率，并不增加不良事件發生。但由于目前樣本量少，仍需擴大患者數進一步驗證。