地西他濱治療骨髓增生異常綜合征和老年急性髓系白血病療效觀察

瑪麗婭·木哈什 袁海龍 曲建華 江明

【關(guān)鍵詞】地西他濱;骨髓增生異常綜合征;老年急性白血病

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞，以病態(tài)造血、及向急性白血病轉(zhuǎn)化高風(fēng)險(xiǎn)為特征，其中高危MDS預(yù)后更差。老年急性髓系白血病（AML）具有體能狀態(tài)差、合并癥多、常規(guī)化療耐受性差等特點(diǎn)，不適宜常規(guī)的化療。近幾年國內(nèi)外多宗研究表明去甲基化藥物（地西他濱、阿扎胞苷等）治療MDS取得一定療效，總反應(yīng)率為60%，地西他濱可抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶，激活抑癌基因，抗腫瘤效果顯著。因此，我們回顧分析了同一時(shí)期診斷后接受DAC單藥或者DAC聯(lián)合CAG方案治療的高危MDS和老年AML患者的療效及耐受性，如下。

一、病例與方法：

（一）病例選取2015年1月～2019年1月期間本中心收治的老年急髓和MDS患者56例，所有患者均經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞免疫表型、多重PCR技術(shù)監(jiān)測分子生物學(xué)等，并符合WHO的臨床判定及分型標(biāo)準(zhǔn);排除入院后體能狀態(tài)評分≥2分、合并嚴(yán)重并發(fā)癥，心、肝、腎等重要器官功能明顯異常者;以及對地西他濱、阿糖胞苷、粒細(xì)胞集落刺激因子等藥物過敏或者無法耐受者;56例患者中男49例，女17例;中位年齡44（21～69）歲;MDS 30例難治性血細(xì)胞減少伴多系發(fā)育異常（RCMD）8例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB-I）10例，RAEB-118例，AML30例（MDS轉(zhuǎn)化AML 17例;56例MDS/AML患者臨床資料。

（二）方法回顧性總結(jié)分析56例患者均經(jīng)充分告知并簽署化療知情同意后應(yīng)用地西他濱（正大天晴國藥準(zhǔn)字H20120067），根據(jù)治療方案分為3組，單藥地西他濱組：地西他濱20mg/m2×5d。地西他濱聯(lián)合半程CAG方案組：地西他濱20mg/m2x 3～5d;阿克拉霉素20mgx4d;阿糖胞苷10mg/m2，每12h1次×7d;G-CSF300ug皮下注射，每日1次×7d。地西他濱聯(lián)合全程CAG方案組：地西他濱20mg/m2x 3～5d;阿克拉霉素20mgx 4d;阿糖胞苷10mg/m2，q12h×14d;G-CSF300ug，每日1次×14d皮下注射

（三）評價(jià)指標(biāo)觀察比較三組指標(biāo)：①通過骨髓形態(tài)學(xué)評估療效，統(tǒng)計(jì)比較三細(xì)臨床療效，依據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》予以評估，化療有效包括完全緩解和部分緩解，總生存（OS）時(shí)間為從確診斷MDS/AML至患者死亡的時(shí)間。

（四）隨訪隨訪自誘導(dǎo)化療開始至中性粒細(xì)胞恢復(fù)或患者出院為止，截至2019年4月1日，中位隨訪時(shí)間9（1～58）個(gè)月。

（五）統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。組間構(gòu)成比的比較采用x2。檢驗(yàn)。Kaplan-Meier法估計(jì)OS時(shí)間。組間OS率比較采用Log-rank檢驗(yàn)。

二、結(jié)果

（一）療效和生存情況

（1）總療效和生存情況：56例MDS/AML患者完全緩解（CR）23例，部分緩解（PR）7例，疾病無進(jìn)展（SD）10例，未緩解（NR）11例，緩解率（CR）為41.7%，總反應(yīng)率（ORR，即CR+PR）為53.58%。中位治療1個(gè)療程，平均1.8個(gè)療程。中位OS時(shí)間11個(gè)月，平均23個(gè)月。

（2）分組療效和生存情況：單藥地西他濱組20例患者，ORR為55%，中位OS時(shí)間11（2-55）個(gè)月;地西他濱聯(lián)合全程CAG方案組20例患者ORR為65%，中位OS時(shí)間8（1～20）個(gè)月;地西他濱聯(lián)合半程CAG組16例患者，ORR37.5%，中位OS時(shí)間6（2～25）個(gè)月（表1）。

（3）不良反應(yīng)觀察：三組比較后，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，表現(xiàn)為血小板降低、粒缺及血紅蛋白減少，平均粒細(xì)胞缺乏時(shí)間為12d，紅細(xì)胞和血小板平均輸注量分別為7.5U和52.5u，主要發(fā)生肺部感染（60.6%）。積極予以抗感染、皮下注射G-CSF、輸注紅細(xì)胞及單采血小板等治療后，均安全度過骨髓抑制期，無治療相關(guān)死亡患者。部分患者出現(xiàn)輕度氨基轉(zhuǎn)移酶的升高，經(jīng)口服或者靜脈保肝治療后可恢復(fù)正常，所有患者無腎功能損傷及嚴(yán)重的消化道不良事件發(fā)生。三組患者不良事件及支持治療見表2。

三、討論

高危MDS多發(fā)于年齡大的人群，故與老年人AML病程及治療方案類似，并且老年患者更可能出現(xiàn)不良染色體核型，且老年患者機(jī)體各項(xiàng)儲備能力較差，加之常并發(fā)多種疾病，治療耐受性較低，往往無法采取造血干細(xì)胞移植，多接受化療治療方案，但化療藥物不良反應(yīng)較多，且長期接受化療其諸多臟器功能不斷衰竭，往往不能耐受指南推薦標(biāo)準(zhǔn)化療，造成緩解率低、緩解持續(xù)時(shí)間短。地西他濱適用于IPSS評分系統(tǒng)中危、高危MDS，復(fù)發(fā)、難治MDS，以及MDS轉(zhuǎn)化的AML，以及老年急性白血病患者。地西他濱作為特異的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可誘導(dǎo)基因表達(dá)、去甲基化，激活因高甲基化而沉默的抑癌基因活性，使得細(xì)胞對化療藥物敏感性增加，提高療效;將地西他濱與CAG方案聯(lián)合應(yīng)用于老年急性髓系白血病患者中可通過多種藥物同時(shí)作用，研究認(rèn)為，大多老年急性髓系白血病患者均伴有不同程度的骨髓增生異常綜合征（MDS）轉(zhuǎn)化現(xiàn)象，因此采用加入地西他濱的治療可改善生存及預(yù)后。本中心的研究中，單藥地西他濱組、地西他濱聯(lián)合半程CAG組及地西他濱聯(lián)合全程CAG組的ORR率分別為55%、37.5%、65%，很明顯隨著藥物的聯(lián)合加強(qiáng)，有效率升高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。地西他濱聯(lián)合全程CAG方案的療效優(yōu)于地西他濱聯(lián)合半程CAG方案的療效，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能可以通過增加病例數(shù)進(jìn)一步隨訪觀察。我們的研究中，三組患者肺部感染發(fā)生率分別是58%，63%，61%，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，肺部感染發(fā)生率高于國外研究，同時(shí)我們可以看出單藥及聯(lián)合方案出現(xiàn)發(fā)熱、肺部感染、肝功能損害、輸血支持等組間比較并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證實(shí)了單藥或者聯(lián)合應(yīng)用不會(huì)明顯增加不良事件的發(fā)生。

總之，我們推薦高危MDS及老年急性白血病患者使用單藥或者聯(lián)合CAG方案，可改善預(yù)后及遠(yuǎn)期生存率，并不增加不良事件發(fā)生。但由于目前樣本量少，仍需擴(kuò)大患者數(shù)進(jìn)一步驗(yàn)證。