性激素結合球蛋白在多囊卵巢綜合征中的研究進展

常惠，于佳瑞，羅茜，沈文娟，文雁，袁鑫,張躍輝*，Chi Chiu Wang，吳效科

(1.黑龍江中醫藥大學(博士后流動站)；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，哈爾濱 150040；3.香港中文大學 香港 999077)

一、SHBG與PCOS診斷

1. SHBG基因多態性與PCOS

SHBG基因可能是多囊卵巢綜合征(PCOS)的一個主要決定因素，特定位點的基因多態性會影響血清中性激素結合球蛋白(SHBG)的水平，并推測遺傳因素對血清中SHBG濃度起決定作用。因此，通過了解SHBG基因多態性更有助于從分子水平得知PCOS的發生機制。PCOS的臨床表現通常在青春期開始，但在青春期健康少女中經常出現的排卵異常和痤瘡使得PCOS在青少年中難以確診。因此檢測SHBG水平，對青少年PCOS的診斷是有意義的[1]。在SHBG啟動子中已經發現了幾種多態性與血清SHBG水平的差異有關。研究最深入的是SHBG基因啟動子區TAAAA(n)五核苷酸重串聯重復多態性。在PCOS中，SHBG的水平降低，從而導致生物活性雄激素的比例升高，而SHBG啟動子區域中(TAAAA)的重復次數增加，可能是PCOS的易感基因位點或與這一區域結合的轉錄因子相關[2]。但到目前為止，該區域與SHBG啟動子結合的轉錄因子以及TAAAA(n)的重復變化的機制仍未明確[3]。SHBG水平的個體間差異部分是可遺傳的。這涉及控制肝臟中SHBG表達的關鍵轉錄因子。過氧化物酶體增殖物激活受體G2的基因變體與較強的轉錄活性和降低的血清SHBG水平有關，可以抑制人類SHBG的轉錄。肝細胞核因子4α(HNF4A)是代表肝臟中SHBG表達的關鍵開關，它通過與在轉錄起始位點上游約20個bp處另一個DR1結合位點結合。這是TATA結合蛋白(TBP)在許多基因啟動子中結合的位置。在SHBG啟動子中，HNF4A取代TBP并將轉錄機制引入這個位點，SHBG轉錄被阻斷。因此，HNF4A的產生或功能的遺傳異常可能會導致肝臟SHBG的表達減少。SHBG基因多態性中SNPrs858521、rs727428 基因型的高分布可能是PCOS形成的基因水平機制[4]。研究顯示[5]，山東地區漢族女性中，PCOS發病及其糖代謝異常與SHBG基因啟動子(TAAAA)n重復多態的重復次數及其等位基因、基因表型有關，血清SHBG基因(TAAAA)n重復多態影響血清SHBG，提示SHBG基因(TAAAA)n可能預示PCOS患者糖代謝進展和發生高血壓的危險，但不能確定SHBG是最敏感的指標。

2. SHBG與胰島素抵抗

胰島素對SHBG具有調節作用，胰島素分泌增加可抑制SHBG的合成與分泌，而代謝紊亂會進一步加重SHBG水平變化從而形成惡性循環，高胰島素血癥的患者血漿SHBG水平降低[6]。胰島素抵抗(IR)是PCOS患者內分泌代謝異常和生殖功能障礙的病理基礎，胰島素抵抗指數(HOMA-IR)是血清SHBG水平的獨立影響因素[6]。研究表明，SHBG與抗胰島素性穩態模式評估法(HOMA-IR)、空腹胰島素(FINS)、空腹血糖(PFG)、黃體生成素和促卵泡生成素比值(LH/FSH)、LH、睪酮(T)、甘油三酯(TG)負相關，低SHBG水平的PCOS患者各項性激素、糖代謝及IR相關指標更易發生失衡或紊亂，故SHBG可作為評估PCOS患者糖代謝異常及IR的重要方法[7]。SHBG與BMI、腰圍/臀圍比值呈負相關，肥胖加重了SHBG的進一步降低，使PCOS患者發生IR的可能性增加。在PCOS患者中SHBG預測IR的風險值約為88 mmol/L，SHBG低于88 mmol/L的PCOS患者近期發生糖脂代謝紊亂的程度較重[8]。PCOS患者合并高雄激素血癥更容易出現高胰島素血癥，IR和SHBG異常[9]。在PCOS中，SHBG的水平降低，從而導致生物活性雄激素的比例升高。年齡、性別、類固醇濃度、肥胖等多種因素都與SHBG濃度和IR的影響有關，導致SHBG濃度與IR的因果關系難以得到證實，而胰島素可以抑制SHBG的肝臟合成，因此推測低SHBG可能是IR的結果，而不是原因，但這一推論有待進一步證實[10]。

3.SHBG與高雄激素血癥

高雄激素血癥是PCOS重要的特征，卵巢局部高雄狀態和循環中雄激素水平高。內分泌檢查可見血中睪酮或雄烯二酮升高，可以阻礙卵泡的生長發育，導致臨床的無排卵或稀發排卵，表現為閉經或月經稀發；同時，高雄激素血癥可引起多毛、痤瘡、脫發等臨床癥狀，還有很多高雄激素血癥PCOS患者出現IR。高濃度胰島素及胰島素樣生長因子(IGFS)均由SHBG水平升高引起。目前研究證明，胰島素水平與雄激素水平呈正相關，高胰島素血癥可以引起高雄激素血癥[11]。胰島素是SHBG代謝的重要調節參數，高濃度胰島素還可促進IGFS的生成，并降低血漿類胰島素生長因子結合蛋白合成。IGFS水平增加，活性增強，從而導致雄激素的合成增多，表現為高雄激素血癥[12]。高胰島素血癥會降低肝臟內SHBG的合成，從而降低循環SHBG水平[13]。胰島素在促性腺激素細胞中增加LH分泌從而增加卵巢雄激素的分泌。LH和LH/FSH大于2是常見的PCOS實驗室檢查診斷指標。由于LH可變性，決定因素可能會有所不同，因此小于2的比值并不能完全排除PCOS，尤其是在PCOS患者由應激或飲食引起的下丘腦性腺機能減退的情況下。升高的LH刺激了卵巢雄激素的分泌，這也導致了PCOS患者的雄激素過多[14]。研究發現，伴有 IR的PCOS患者和非IR的PCOS患者LH、T、LH/FSH 與對照組比較差異有顯著性，SHBG與T呈負相關，提示SHBG水平下降，睪酮合成減少，血清中游離睪酮增多，表現為高雄激素狀態。SHBG與雄激素的親和力比雌激素更高，可以與血中約80%的雄激素結合。當SHBG濃度發生明顯變化時，體內雌、雄激素變化，二者平衡被破壞，IR程度嚴重[15]。因此，SHBG是判定PCOS高雄激素血癥嚴重程度的重要參數。

二、SHBG對PCOS遠期并發癥的預測意義

研究發現，PCOS婦女糖尿病、糖耐量受損、代謝綜合征的發病率是普通人群的3倍[16]。PCOS 患者血清 SHBG 降低是其遠期并發癥T2DM、MS等的危險因素。因此，對于PCOS患者，不僅要關注激素水平，對低水平SHBG的PCOS患者應及早關注，對患者糖代謝狀況進行監測，預防疾病的發生。

1.2型糖尿病(T2DM)

SHBG水平的下降與T2DM發展的風險增加有關。此外，患有PCOS、排卵異常和高雄激素血癥的女性，T2DM的風險增加，而這些女性的SHBG水平會降低。因此，SHBG可能是T2DM一種早期和敏感的生物標志物。在患有T2DM的成年人中SHBG水平較低，表明SHBG低水平可預測糖尿病風險。研究表明[17]，通過限制熱量攝入和二甲雙胍治療能達到減肥效果，結合生活方式的改變，可以改善T2DM，而這些患者血清SHBG經過治療后升高，提示T2DM和SHBG相關。對于女性而言，SHBG水平降低也是T2DM事件的獨立危險因素[18]。SHBG水平與T2DM風險之間關系的復雜生物學機制尚不完全清楚。孟德爾的隨機研究報道，攜帶特定的SHBG單核苷酸多態性(SNPs)會影響T2DM的風險。rs6259多態性載體的SHBG水平較高，T2DM風險較低，rs6257型SNP載體的SHBG水平較低，T2DM風險較高。研究顯示，rs1799941 SNP的存在與SHBG濃度的增加以及T2DM在年齡、性別和BMI校正后的風險降低有關[19]。其他幾項研究SHBG基因編碼和調控區域的多態性的研究也得出了相同的結論，降低SHBG水平的多態性增加了T2DM的風險，而提高SHBG水平與降低風險相關[20]。基于SHBG的生理功能，可以推測SHBG與T2DM的關系可能是由于SHBG對性激素生物利用度的間接影響。SHBG與T2DM風險之間的關聯顯著，可以將SHBG水平作為T2DM獨立危險因素。這些研究發現SHBG中有幾個多態性與IR和T2DM有關，認為SHBG的生理學改變可能是疾病發病機制之一。此外，SHBG可以通過激活特定的血漿受體直接介導細胞表面信號、細胞傳遞和性激素的生物作用。在靶組織水平上，不與性類固醇結合的SHBG部分具有結合質膜高親和力受體的能力。可變生物效能的性類固醇可以激活錨定的SHBG-RSHBG細胞膜受體復合物，活化復合物可以有激動劑或拮抗劑作用。SHBG-RSHBG復合物對雌激素有直接的細胞拮抗作用；SHBG可能與細胞雌激素受體相互作用，從而引發抗雌激素反應。SHBG受體復合物的具體下游效應值得進一步的研究，因為這可能有助于闡明將SHBG與T2DM聯系的潛在機制[21]。

2.代謝綜合征(MS)

IR、脂代謝異常、糖耐量受損都是代謝綜合征的范疇，使PCOS患者遠期患心血管疾病的風險增大。研究發現[22]，SHBG是預測PCOS患者并發MS的風險因子，SHBG也是PCOS的IR的風險因子。在分析SHBG與MS相關性時，將年齡、性別、體重指數、腰臀比和HOMA-IR校正之后，發現SHBG與MS之間仍然有顯著的負相關性。研究表明，SHBG與MS都呈顯著負相關。IR可能是SHBG與MS之間的聯系。多元回歸分析顯示，低水平的SHBG與代謝綜合征組分成正相關，包括體重，BMI，腰圍，空腹血糖[23]。Glueck等[24]發現，14歲的美國女學生的SHBG水平較低，這對10年后的MS發展起到了積極的預測作用。SHBG水平與腰圍和BMI百分位數呈負相關[25]。此外，White等[26]報道，位于SHBG基因(rs1799941)的SNPs與兒童的MS相關。陳國芳等[27]觀察短期極低熱量飲食對MS患者SHBG的影響，發現限制飲食后SHBG水平較前顯著升高，SHBG 的變化與基線 FINS、HOMA-IR、TG水平呈負相關，與基線MS發生呈正相關。SHBG可能是解釋短期極低熱量飲食能夠快速改善 MS 患者的體重、糖脂代謝異常的原因。

3.妊娠糖尿病(GDM)

PCOS妊娠患者GDM的發病率升高，而孕前腰臀比、24周孕期增重及HOMA-IR則是PCOS孕婦GDM的獨立危險因素。PCOS患者孕前、孕后應積極針對這些因素進行預防。研究表明[28-29]，妊娠晚期GDM婦女的IR比沒有GDM的婦女更大。因此，IR標志物，包括空腹胰島素和SHBG，被作為GDM的預測因子。SHBG由肝臟產生，由胰島素負調控，與IR呈負相關[30]。GDM女性妊娠早期的SHBG水平是降低的。然而，孕前的SHBG低水平也可以預測GDM。在一項對美國女性的前瞻性研究中，懷孕前SHBG低水平人群的GDM風險增加了四倍[31]。將SHBG添加到臨床風險預測模型中能更準確的預測GDM的發生。研究表明[32]，與健康孕婦比較，GDM孕婦在孕早期發病前SHBG水平較低，而在GDM發病后SHBG水平降低更顯著。GDM孕婦發病時血清SHBG水平與HOMA-IR呈顯著負相關，IR在調節SHBG方面發揮重要的作用，高胰島素血癥可以抑制SHBG的合成，激素水平發生紊亂，繼而引起糖、脂肪代謝紊亂，使IR進一步加重。GDM孕婦發病時血清SHBG降低的程度有預測其妊娠結局的價值。

4.乳腺癌、子宮內膜癌

由于SHBG對性類固醇平衡的影響，其與乳腺癌等激素依賴性腫瘤的發展有關聯。絕經后婦女的乳腺癌與SHBG水平降低有關，而這不適用于絕經前婦女，高SHBG水平與激素依賴型乳腺癌的雌激素受體陽性相關[33]。在分子水平上，乳腺癌、SHBG和雌二醇之間的連接可以通過兩種協同機制來解釋：首先，SHBG能夠在血漿中結合雌激素，從而降低其游離分數；其次，SHBG與乳腺癌細胞的膜結合所誘導的通路與雌二醇誘導的通路交叉對接，并以一種抗增殖的方式對其進行修飾。因此，SHBG減弱了乳腺癌細胞中的雌二醇水平，導致細胞生長和增殖減緩[34]，評估腫瘤局部SHBG表達可提供比單純SHBG血清水平更有價值，卵巢癌細胞與高SHBG表達相關聯。另外，SHBG基因距抑癌基因P53僅30 kb，SHBG基因P53缺失或突變常常發展為乳腺癌及其他性激素相關的癌癥[35]。絕經后女性血清高SHBG水平與子宮內膜癌低風險有關[36]。性激素分泌異常是子宮內膜癌發生的重要因素，SHBG可以調整循環雌激素、雄激素的生物利用度，并調節靶細胞的信號通路，因此血清中SHBG水平與內膜癌的危險呈負相關。在SHBG基因中，特定的SNP位點與血清SHBG水平的個體差異具有相關性，SNP(rs6259)能增加SHBG的半衰期，并與生殖組織癌癥的改變風險有關，SNP(rs6258)降低了SHBG對類固醇配體的親和力。研究發現[37]在SHBG基因中，SNP的多個位點(Asp327Asn(rs6359)、rs13894、rs85821等)對子宮內膜癌的影響，特別是在絕經后女性中發現Asp327Asn(rs6359)基因多態性與血漿中SHBG水平及雌二醇水平相關，能降低子宮內膜癌發生的風險[38]。

三、總結與展望

綜上，SHBG基因的多態性影響著PCOS的表型，是PCOS的重要檢測生物標志物，與IR和高雄激素血癥密切相關。另外，SHBG與PCOS的T2DM、MS、GDM和乳腺癌、子宮內膜癌等遠期并發癥有關。通過早期對SHBG的檢測，預測PCOS的表型并結合其他檢測手段對PCOS的并發癥T2DM、MS、GDM和乳腺癌、子宮內膜癌等進行早期預測，可以為臨床治療和早期干預提供一定參考價值。