血清低孕酮水平患者行IVF成功妊娠并分娩一例報道

萬琪，劉敬，鐘影

(成都市錦江區婦幼保健院，成都 610051)

患者25歲，未避孕未孕2年。因子宮輸卵管碘油造影結果顯示雙側輸卵管不全性阻塞，行介入復通術。術后1 年再次復查造影顯示雙側輸卵管通暢。男方精液正常，在我院行2個周期人工授精助孕未孕后轉行IVF。患者卵巢功能正常，第一周期行短效長方案，黃體期醋酸曲普瑞林(達必佳，德國輝凌)0.1 mg降調，降調16 d后B超監測雙側卵巢竇卵泡共7個，重組人促卵泡激素(果納芬，默克雪蘭諾)225 U啟動，促排11 d獲卵11枚，新鮮周期移植D3胚胎2枚，移植后戊酸雌二醇(補佳樂，德國拜耳)4 mg qd，達芙通(地屈孕酮，荷蘭蘇威)40 mg qd，黃體酮陰道緩釋凝膠8%(雪諾酮，默克雪蘭諾)90 mg qd進行黃體支持，未孕。尚冷凍D6囊胚1枚。復蘇周期行戊酸雌二醇(補佳樂，德國拜耳)人工周期準備內膜，內膜厚度9.5 mm時肌肉注射黃體酮(黃體酮注射液，浙江仙琚)60 mg qd，共4 d，移植前1 d血清孕酮值及黃體支持方案和移植14 d激素值見表1，移植后未孕。行宮腔鏡檢查未見異常。半年后再次行第二周期IVF。采用拮抗劑方案，重組人促卵泡激素(果納芬，默克雪蘭諾)225 U啟動，促排11 d獲卵20枚，因預防OHSS行全胚冷凍，共冷凍D3胚胎2枚，D5胚胎1枚，D6胚胎3枚。第二周期復蘇移植行戊酸雌二醇(補佳樂，德國拜耳)人工周期準備內膜，內膜厚度8 mm時肌注黃體酮(黃體酮注射液，浙江仙琚)60 mg qd，共4 d，移植前1 d血清孕酮值及黃體支持方案和移植14 d激素值見表1。移植D6胚胎2枚，移植14 d后因血清低孕酮水平將黃體酮肌注改為60 mg bid，其余黃體支持藥物不變。孕45 d B超提示宮內單孕囊，可見胎心。肌注黃體酮減量為60 mg qd，其余黃體支持藥物不變。孕55 d，B超提示胚胎發育正常，黃體支持逐漸減量，肌注黃體酮40 mg qd，共7 d，7 d后肌注黃體酮20 mg qd，共7 d，孕69 d停藥。戊酸雌二醇(補佳樂，德國拜耳)4 mg qd，共7 d，7 d后2 mg qd，共7 d，孕69 d停藥。其余用藥為黃體酮膠丸(安琪坦，Capsugel，比利時)200 mg qd，達芙通(地屈孕酮，荷蘭蘇威)40 mg qd，黃體酮陰道緩釋凝膠8%(雪諾酮，默克雪蘭諾)90 mg qd至孕75 d，B超提示胚胎停育遂行清宮術。清宮術后半年，第三周期復蘇移植，行戊酸雌二醇(補佳樂，德國拜耳)人工周期準備內膜，內膜厚度12 mm時肌注黃體酮(黃體酮注射液，浙江仙琚)100 mg qd，共4 d，移植前1 d血清孕酮值及黃體支持方案和移植14 d激素值見表1。移植14 d后加用HCG(注射用絨促性素，珠海麗珠)2 000 U qod，其余黃體支持用藥不變。孕55 d，B超提示胚胎發育正常，黃體支持逐漸減量，肌注黃體酮40 mg qd，共7 d，7 d后肌注黃體酮20 mg qd，共7 d，孕69 d停藥。戊酸雌二醇(補佳樂，德國拜耳)4 mg qd，共7 d，7 d后2 mg qd，共7 d，孕69 d停藥。其余黃體支持至孕87 d，B超提示胎兒發育正常，已有胎盤，遂停藥。患者孕期正常無并發癥，孕39周足月剖宮產1活嬰，體健。

表1 解凍移植周期黃體支持方案及各項指標變化

討 論

黃體功能對胚胎著床和維持妊娠是非常必要的。在ART中，黃體支持是重要環節。在復蘇移植周期中，如用人工周期準備內膜，其自身的排卵受到抑制，不能形成黃體，需要外源性的給予補充孕激素。孕激素的受體(PGR)數目是有限的，且存在轉錄調節的個體差異。在人類中，PGR 主要有兩種亞型，分別是 PGR-A和 PGR-B。孕酮的功能是PGR-A和PGR-B基因組效應的綜合反應，即為通過調節PGR-A和PGR-B的絕對值和相對量，并結合細胞特異性的輔調節因子，以及控制轉錄裝置與靶基因啟動子區域的結合能力等途徑來調節孕酮對靶細胞的控制作用[1]。在ART中，關于孕激素的用法和用量目前尚無統一標準和最有力的證據[2]。在妊娠后，可以通過測定血中孕酮的濃度來作為孕激素補充的參考。但血清孕酮的濃度受到不同患者、不同測試儀器、不同測定時間等因素的影響，并不能準確反應患者實際所吸收的孕激素的含量。

孕激素對維持正常妊娠有著重要作用，目前臨床上普遍以血清孕酮值來作為用藥參考，但孕酮的血清水平在何值時作為孕激素補充的指征目前尚無定論。通過回顧性分析，有報道血清平均P值(13.9～37.04) ng/ml為正常妊娠[3]，當P=32.7 ng/ml，對繼續妊娠率預測的敏感性和特異性均較高[4]。在孕4周時，正常妊娠組P值為 (35.2±16.9) nmol/L，先兆流產組和流產組孕酮水平均更低，P值分別為 (25.1±14.3) nmol/L和 (15.9±12.1) nmol/L[5]。早孕期間孕酮水平降低可能是黃體功能不足、胚胎發育異常或異位妊娠等異常情況，但也有少數患者屬于血清孕酮水平無法測得或者遠遠低于普通患者平均水平。文獻報道一名21歲自然妊娠患者，在孕7 周初次檢查時測得孕酮1.48 ng/ml，給予肌注黃體酮40 mg和HCG 1 000 U，此后每周測定孕酮和HCG水平，連續5周，孕酮水平均小于0.08 ng/ml，但HCG持續生長，胎兒發育良好，最終剖腹產一健康活嬰[6]。一名47 歲復發性流產患者，早孕期血清孕酮水平1.2 ng/ml，維持妊娠至27 w+3 d，胎死宮內[7]。另還有極低孕酮(P<10 ng/ml)成功妊娠的報道[8]。血清孕酮的水平與肥胖也有關系，當BMI≥30 kg/m2時，血清孕酮測得的水平較正常體重組相對更低[9]。

在ART中常用的黃體支持藥物包括黃體酮針劑、黃體酮膠丸、地屈孕酮、雪諾酮陰道凝膠等。地屈孕酮和雪諾酮陰道凝膠與天然黃體酮藥理學結構不同，用藥后血清測得的值偏低，但血清中的孕酮值并不能代表子宮局部的孕酮水平。有研究報道稱其在ART中作為黃體支持藥物與黃體酮肌注比較，雖然其血清孕酮水平較低，但其臨床結局無差異[10]。也有研究認為，在解凍胚胎移植周期，移植日孕酮的水平對內膜容受性有一定的預測作用，當移植日P<15.9 nmol/L時，妊娠率顯著降低[11]。有的中心還通過劃定孕酮的值來決定自然周期解凍移植的時機[12]。但由于血清孕酮水平有個體差異，此種方法并不適用于所有患者。胎盤在孕8～11 周完成黃體和胎盤的轉化，此后胎盤分泌的雌孕激素支持胚胎繼續發育。目前沒有證據表明在妊娠后立即停用黃體支持和持續應用至妊娠三個月的妊娠結局有差異[13]。由于對血清孕酮水平下降的擔憂以及患者的擔憂，大多數生殖中心的黃體支持仍然會持續到孕10-12 周。本例患者肌注黃體酮及應用多種孕激素后血清孕酮水平仍低。第一次妊娠后孕7周+5 天開始減量，此后胚胎停育。在第二次妊娠時增加了黃體支持的藥量，延長了黃體支持的時間直至孕12 周+3天，患者獲得了活產。雖然并不能說明胚胎停育與減少了黃體支持有關，但血清低孕酮水平的患者臨床并不多見，需要引起重視。對于低血清孕酮水平的患者，治療中一般會選擇增加劑量，但需警惕副作用和過度的費用，醫師應根據患者的具體情況進行個體化的處理并及時地進行醫患溝通。