促性腺激素釋放激素激動劑長、短方案對高齡患者體外受精-胚胎移植的影響研究

楊曉麗，秦小偉，王云燕，張慧芳，程鑫，張爍

(山西省太原市中心醫院生殖中心，太原 030009)

控制性促排卵(COH)是體外受精-胚胎移植/卵胞漿內單精子注射(IVF-ET/ICSI)周期中非常重要的組成部分，促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)主要用于促進多個卵泡的發育與成熟，控制內源性LH峰。Porter等[1]首先報道了促性腺激素(Gn)與GnRH-a用于IVF周期的卵巢刺激。目前臨床上常見的促排方案有長方案和短方案。長方案中的GnRH-a使用通常是在上一個周期的黃體期中期使用，短方案中的GnRH-a則在月經周期第2～3天時使用直至HCG注射日結束。GnRH-a長方案是IVF-ET/ICSI治療中最常用的方案，在臨床研究中已經獲得較好結局[2]。有學者建議使用短效的GnRH-a方案作為替代方案。由于GnRH-a可誘導初始的“突發”效應，即短GnRH-a方案通常能使低反應患者避免過度垂體抑制[3]。在臨床實際中不同的患者需要根據自身情況選擇最佳方案，有研究顯示高齡患者使用長方案在卵母細胞募集和臨床妊娠率方面比短方案更有優勢[4-5]。但也有學者提出在IVF-ET中GnRH-a長、短方案能獲得相似的COH效果，且GnRH-a短方案能減少Gn用量和縮短治療時間[6]。本研究回顧性分析高齡(≥35歲)患者IVF-ET/ICSI周期中長、短方案的應用效果，以期為選擇更有效安全的促排卵方案提供一定參考。

一、資料與方法

1. 研究對象：收集2016年4月至2017年12月在太原市中心醫院生殖中心接受IVF-ET/ICSI助孕的高齡(≥35歲)不孕癥患者166個周期為研究對象，查詢病例并根據促排卵方案不同分為長方案組(82個周期)和短方案組(84個周期)。納入標準：年齡≥35歲；接受IVF-ET/ICSI助孕。排除信息不全及未進行完整的周期(中途取消周期)的患者。

2. 研究方法：長方案組：患者于前一周期黃體中期(排卵后7 d)皮下注射GnRH-a(達必佳，輝凌生物，瑞士)0.05 mg/d，12～14 d后檢測血FSH、LH、E2水平，結合陰道B超檢測子宮內膜及卵泡發育情況，當垂體降調達FSH與LH均<5 U/L、E2<183 pmol/L且子宮內膜厚度<5 mm時啟動促排卵，應用外源性Gn(果納芬，默克雪蘭諾，瑞士)促排卵直至HCG注射日。短方案組：患者于月經周期第2天皮下注射GnRH-a(達必佳)0.1 mg/d，同時啟動促排卵，應用外源性Gn(果納芬)促排卵直至HCG注射日。

兩組患者均在促排卵第4天起，陰道B超檢測卵泡的數量及子宮內膜的厚度、變化情況，同時檢測LH、E2值的變化。注射HCG 36 h后在陰道B超輔助下穿刺取卵，對所獲得的成熟卵泡、胚胎質量使用已有標準[7]進行判斷，受精后培養3 d選擇1枚優質胚胎進行移植，且以B超檢查發現胎心搏動、宮內孕囊者視為妊娠成功。

3. 觀察指標：患者基礎血清性激素(E2、LH)水平和HCG注射日血清性激素水平的變化，各項實驗室指標及臨床妊娠率，臨床妊娠率=妊娠周期人數/移植周期數。

二、結果

1. 兩組患者一般情況比較：兩組患者的年齡、不孕年限、體重指數(BMI)、基礎性激素水平、子宮內膜厚度比較均無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

2. 兩組患者促排卵情況比較：長方案組在Gn用藥時間、用量上略多于短方案組，但無顯著性差異(P>0.05)。HCG注射日血清E2水平長方案組顯著高于短方案組，LH水平顯著低于短方案組(P<0.05)；兩組患者內膜厚度比較無顯著性差異(P>0.05)。長方案組的獲卵數、第2次成熟分裂中期(MⅡ)卵母細胞數、正常受精卵數顯著高于短方案組(P<0.05)，而兩組的優胚率、冷凍胚胎數比較無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

3. 兩組患者妊娠情況比較：長方案組和短方案組患者的臨床妊娠率分別為20.7%、26.2%，組間比較無顯著性差異(χ2=0.69，P=0.41) (表3)。

表1 兩組患者一般情況比較 (-±s)

表2 兩組患者促排卵情況比較 (-±s)

注：與長方案組比較，*P<0.05

表3 兩組患者妊娠情況比較 [n(%)]

三、討論

隨著女性的年齡增長，35歲以后女性卵巢儲備功能迅速減退，生育功能下降。在接受輔助生殖助孕治療過程中，年齡為一個關鍵的影響因素[7]。有研究顯示，年齡每增加2.3歲獲卵數下降1枚；年齡每增加10歲，著床率下降8%[8]。臨床助孕過程中，高齡患者的治療重點在于增加獲卵數，提高妊娠率。GnRH-a長方案是在卵巢處于暫時性去勢狀態后完全依靠外源性Gn促進卵泡生長發育，能獲得較理想的臨床妊娠率，但存在外源性Gn用量增加、治療時間較長的不足。GnRH-a短方案是在卵泡早期刺激垂體釋放內源性FSH和LH，以增強外源性Gn的作用，募集到較多卵泡，隨后內源性Gn受抑制，其可減少外源性Gn的用量、縮短治療的時間。本研究結果顯示對于高齡患者來說，長方案組在Gn用藥時間、Gn用量上略多于短方案組，可能由于樣本量較少，兩組間比較尚無顯著性差異(P>0.05)。Ou等[9]研究了4組不同年齡段的5 662例患者的IVF/ICSI助孕周期顯示，大于40歲的高齡患者，長方案中的Gn用藥天數及用量均比短方案多，與本研究結果趨勢相似。本研究中兩種不同方案組患者HCG注射日的E2水平，長方案組顯著高于短方案組，而LH則顯著低于短方案組(P<0.05)。這可能與長方案能更好地促進卵泡募集和更多的卵母細胞成熟，且Gn的用量多、時間長，導致E2水平偏高有關，同時長方案能完全抑制LH，使子宮內膜容受性更適合于胚胎著床的發生[6，10]。

有研究認為GnRH-a長方案組與短方案組患者的獲卵數、受精率、卵裂率、優質胚胎率及臨床妊娠率組間比較均無顯著性差異[11-12]。本研究結果顯示，對于高齡患者長方案組的Gn用藥天數及用量略大于短方案組，獲卵數、MⅡ卵母細胞數、正常受精卵數則顯著高于短方案組(P<0.05)，優胚率、冷凍胚胎數兩組比較無顯著性差異(P>0.05)，但兩種不同方案患者的臨床妊娠率比較無顯著性差異(P>0.05)。還有研究報道40歲以上患者長方案組的獲卵數、MⅡ卵數、優質胚胎數、臨床妊娠率及種植率均優于短方案[13]。因此，兩種促排卵方案對于妊娠率的影響尚存在爭議，此外，本研究中長、短方案組的臨床妊娠率略高于其他研究，但差異無統計學意義，可能與本次研究納入樣本量較少有關。近年來，也有一些研究提出微刺激方案與拮抗劑方案在高齡患者中應用可提高獲卵率、受精率、優胚率以及妊娠率[14-15]。因此，后續研究需進一步擴大樣本量，評估更多的促排卵方案，以探討更適于高齡患者的治療方案，改善臨床妊娠結局。

綜上所述，與GnRH-a短方案相比，雖然長方案的Gn用量略多，治療時間略長，但對于高齡患者，長方案能募集到更多的卵母細胞，不失為一種好的促排方案。