三氟乙基硫醚（亞砜）類化合物的設計、合成及其殺螨活性研究

張 坡，張熹晗，張石鑫，郎鈺瑩，張 靜，張立新

（沈陽化工大學功能分子研究所，遼寧省綠色功能分子設計與開發重點實驗室，沈陽 110142）

農業害螨屬節肢動物，大多數植食性害螨密集于作物葉片背面刺吸為害，使得果樹、棉花、蔬菜等大量減產，損失嚴重[1-3]。殺螨劑的使用是防治農業害螨的重要手段。然而，由于現有殺螨劑的長期不合理的重復使用，殺螨劑抗性問題愈加嚴重，害螨甚至對許多藥劑產生交互抗性[4-8]。因此，不斷開發出結構新穎、作用機制獨特的新型高效殺螨劑，是農業害螨防治的關鍵。

近年來，組合化學、住友、巴斯夫、拜耳等農藥公司相繼報道了一類含三氟乙基硫醚（亞砜）片段的高活性殺螨化合物[9-14]。該類化合物結構新穎、殺螨活性較高，且具有良好的內吸性，推測其應具有新作用機理。該類化合物目前無商品化產品，尚處于研發階段。基于此，本研究采用“骨架躍遷”策略，根據已有活性分子[13]，設計并合成了多個三氟乙基硫醚（亞砜）類化合物。經過室內活性測試、田間試驗后成功從中篩選出具有優異殺螨活性的聯苯類化合物，其中新化合物ZJ-31169對害螨的各個生長階段均有優異活性，尤其是對幼螨，且具有良好的內吸作用[15-16]。圖1為應用“骨架躍遷”策略設計新化合物實例。

應用“骨架躍遷”策略設計新化合物具有眾多優點：可有效改善相關化合物的理化性質和生物學性質；增加藥物溶解性，用極性骨架替換親脂性骨架；提高藥物穩定性，將容易發生代謝作用的骨架用具有代謝穩定性的骨架代替；改善化合物的藥代動力學性質，通過骨架替換，提高生物利用度，延長藥物在生物體內的存留時間，改善其在生物體內的組織分布等；降低藥物毒性或者不良反應，若不良反應是由于骨架結構所導致，則需要替換成“安全”骨架；降低分子柔性，一些活性分子柔性鍵過多，構象多樣性導致與受體親和力降低，用剛性骨架替換，可以改善藥物對靶標的親和力，并且改善藥代動力學行為；提高藥理學活性，有時藥物的骨架不單純是對藥效團起支撐作用，而且參與同受體結合。進行“骨架躍遷”時，可以從化合物的多個方面入手改變化合物的理化及生物學性質，比如疏水常數（LogP）、相對分子質量（MW）、氫鍵給體數目（NHD）、氫鍵供體數目（NHA）、分子極性表面積（PSA）和毒性等性質。

圖1 應用“骨架躍遷”策略設計新化合物實例

“骨架躍遷”可有效突破現有專利的技術封鎖，最終目的是獲得全新結構高活性化合物。

基于以上理念，本文保留Lead compound A（該化合物在質量濃度為100 mg/L下對朱砂葉螨活性可達100%）的A部分（藥效基團）不變，將其B部分的苯乙酰基縮短碳鏈至苯甲酰基（使分子結構更加剛性），并結合天然產物沒食子酸（亦稱“五倍子酸”，廣泛存在于山茱萸、大葉桉、掌葉大黃等植物中，是自然界中存在的一種多酚類化合物，在醫藥、化工、生物、食品等領域有廣泛的應用）設計合成了Lead compound B（活性較差，推測應是LogP較低所致），再進一步優化，設計并合成了一系列結構新穎的三氟乙基硫醚（亞砜）類化合物（見圖2），并對所合成的化合物進行生物活性測定。

圖2 目標化合物FA-1～FA-7的設計思路

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

核磁共振儀（Bruker Avance 600 MHz型）、LCMSD-Trap-VL&Agilent LC-MS 6130；Buchi熔點儀、Buchi R-100型旋轉蒸發儀、DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器。

本實驗所用試劑均為市售化學純或分析純。

1.2 目標化合物的合成

圖3 目標化合物FA-1～FA-7的合成路線

目標化合物FA-1～FA-7的合成路線如圖3所示，中間體Ⅱ2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯胺的合成方法參考已知文獻[9]。

1.2.1 中間體Ⅰ（取代苯甲酰氯）的合成

100 mL反應瓶中加入取代苯甲酸0.01 mol、氯化亞砜20 mL和N,N-二甲基甲酰胺0.1 g，攪拌回流8h。TLC監測反應，反應結束后將反應液冷卻至室溫，減壓蒸餾除去多余的氯化亞砜，得到相應的中間體Ⅰ，直接用于下一步反應。

1.2.2 目標化合物的合成

化合物FA-1～FA-6的合成方法：將中間體Ⅱ2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯胺239.0 g（1mol）、三乙胺111.1 g（1.1 mol）及二氯甲烷40 mL，置于250 mL反應瓶中，冰浴下攪拌30 min，并向其中滴加中間體Ⅰ（1.05 mol）。滴加完畢后，加熱回流4 h。TLC監測反應至結束。反應液降至室溫，加入適量水，用乙酸乙酯萃取（3×60 mL），有機層合并后用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，抽濾除去無水硫酸鎂，有機相減壓濃縮除去溶劑，得粗品目標物，柱層析提純（乙酸乙酯與石油醚體積比1∶6）得目標化合物。

化合物FA-7的合成：冰浴下，將1 g（0.002 8 mol）化合物FA-6置于100 mL單口瓶中，加入40 mL氯仿，再分批加入間氯過氧苯甲酸0.35 g（0.001 7 mol），攪拌反應3 h。TLC監測反應至結束。萃取反應液，有機相用適量硫代硫酸鈉水溶液洗滌，再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸餾除去溶劑后得到目標產物。

化合物FA-1～FA-7的化學結構、理化性質及反應收率見表1。

目標化合物的表征數據見表2。

表1 目標化合物的理化性質

表2 化合物表征數據

（續表）

1.3 生物活性測定

生物活性測定方法參考文獻[15-16]。

化合物FA-1～FA-7對朱砂葉螨（2齡幼螨）生物活性測試結果見表3。

表3 目標化合物對朱砂葉螨的殺螨活性

2 結果與討論

2.1 目標化合物的合成

目標化合物FA-1～FA-7收率為65.3%～85.7%。新化合物結構經1H NMR及LC-MS確證，所有表征數據與相應的化合物基本一致。

2.2 目標化合物的殺螨活性

生物活性測試結果表明：在質量濃度為100 mg/L時，7個目標化合物對朱砂葉螨均有一定的殺螨活性，其中，化合物FA-6、FA-7對朱砂葉螨的活性可達100%；在質量濃度為6.25 mg/L時，化合物FA-1～FA-5基本無殺螨活性，化合物FA-6、FA-7仍具有70%以上的殺螨活性。據推測，可能是取代基2-CH2Cl起到了關鍵作用。化合物FA-6、FA-7可作為先導化合物進行下一步研究。