比索洛爾對慢性心力衰竭伴左室功能降低患者心肌和肺功能的保護作用

梁秀利，任麗，寇惠娟，高登峰，馬瑞

β受體阻滯劑可以顯著改善慢性心力衰竭伴左心室功能降低患者的發病率和病死率。目前臨床應用的各種β受體阻滯劑中，比索洛爾對β受體具有高度選擇性，而卡維地洛是非選擇性的β受體阻滯劑，同時還具有α受體拮抗劑作用[1]。腦鈉肽(BNP)和N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)是診斷慢性心力衰竭及判斷患者預后的生物標志物[2]。研究表明，受損心肌組織釋放的高敏肌鈣蛋白T(hs-TnT)也可以作為心力衰竭的生物標志物[3]。盡管已有研究比較了慢性心力衰竭患者應用比索洛爾和卡維地洛的療效，但這些研究并未評價患者hs-TnT變化[4]。因此本研究采用前瞻性、隨機、對照研究評價比索洛爾和卡維地洛對慢性心力衰竭伴左心室功能降低患者心力衰竭癥狀、心功能、生物標志物與肺功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2017年1月—2018年6月西安交通大學醫學院第一附屬醫院心血管內科治療慢性心力衰竭伴左心室功能降低患者182例。根據隨機數字表法所有患者分為比索洛爾組(n=91)與卡維地洛組(n=91)，2組患者臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準同意，患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)診斷標準[5]：根據“中國心力衰竭診斷和治療指南2016”中規定的標準對慢性心力衰竭進行診斷。(2)納入標準[6-7]：①患者符合上述慢性心力衰竭的診斷標準；②年齡≥20歲；③超聲心動圖顯示左室射血分數(LVEF)<45%；④研究開始1個月前，患者美國紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級顯示心力衰竭癥狀穩定；⑤患者接受血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)治療。(3)排除標準[8]：①NYHA心功能分級>Ⅳ級患者；②嚴重心律失常，如室性心動過速或持續心動過緩(心率<60次/min)患者；③研究開始3個月內發生急性冠狀動脈綜合征的患者；④持續低血壓(靜息收縮壓<90 mmHg)患者；⑤嚴重肝腎功能障礙患者；⑥有β受體阻滯劑禁忌證患者。

1.3 治療方法 2組患者均進行標準抗心力衰竭治療，包括應用利尿劑、ACEI、硝酸酯類、強心劑等，使患者病情穩定2～7 d。比索洛爾組：富馬酸比索洛爾片(成都苑東生物制藥股份有限公司生產，2.5 mg/片)1.25 mg/d口服，患者如耐受則每2周增加1次劑量，即2.5 mg/d、3.75 mg/d、5.0 mg/d、7.5 mg/d，直至達到最終最大劑量10 mg/d?？ňS地洛組：卡維地洛片(辰欣藥業股份有限公司生產，6.25 mg/片)起始劑量3.125 mg/次口服，每日2次，患者如耐受則每2周劑量翻倍，直至達到最大劑量25 mg/d。所有患者均治療24周。

1.4 觀測指標與方法

1.4.1 基線資料臨床特征: 收集患者的基線資料及臨床特征如性別、年齡、心力衰竭病因、NYHA心功能分級、合并癥與藥物使用情況等。

1.4.2 心功能檢測： 入院時和治療24周后采用超聲心電圖測定心功能?；颊咦髠扰P位，平靜呼吸，同步記錄心電圖。采用Vivid 7(挪威GE Vingmed Ultrasound AS生產)超聲心動圖檢測，并獲得2D、M型、彩色和組織多普勒圖像。在2D圖像中觀察室壁和瓣膜運動，用彩色多普勒血流顯像評價心臟瓣膜返流。采用改良后Simpson方法在四腔和兩腔心尖視圖中測定左室舒張末期容積(LVEDV)、左室收縮末期容積(LVESV)、LVEF。在心尖四腔切面下轉換為PW模式，樣容積置于二尖瓣瓣尖水平測量E，另取樣容積分別置于二尖瓣瓣環室側壁或間隔處，測量二尖瓣環舒張早期運動峰值速度e’，計算二尖瓣E/e'。測量右心室直徑(RVD)及NYHA心功能分級。記錄穩定條件下的3個心動周期以上指標，并取其平均值。

1.4.3 心肌標記物檢測: 在入院時和治療24周后抽取患者空腹靜脈血3～4 ml， 離心分離血清置于-80℃儲存。使用SSJ-2多功能免疫檢測儀(深圳瑞萊生物工程有限公司生產)，采用膠體金/雙向側流免疫法檢測NT-proBNP；使用Elecsys 2010分析儀(瑞士羅氏診斷產品有限公司生產)，采用電化學發光法檢測hs-TnT。所用試劑均為分析儀配套試劑。

1.4.4 肺功能檢測： 于入院時和治療24周后，測定肺功能。患者取坐位，靜息15 min，戴鼻夾，檢測儀器及管路以確保全程不漏氣，患者用力呼吸，采用6200型肺功能測試儀(美國森迪斯醫學儀器有限公司生產)檢測患者肺功能[用力肺活量(FVC)、第1秒鐘用力呼氣容積(FEV1)與最大自主通氣量(MVV)]，均連續測量15次，取3個最大值計算均值。

1.4.5 其他項目：包括HR、BP、心胸比率(CTR)eGFR及 Hb檢測，HR、BP于清晨測量，血壓包括收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)；CTR由胸部X線片顯示并計算；實驗室檢測血紅蛋白(Hb)與腎小球濾過率估計值(eGFR)。

2 結 果

2.1 基線資料比較 2組患者性別、年齡、心力衰竭病因、NYHA心功能分級、合并癥與應用藥物等情況比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 心功能指標比較 治療24周后，比索洛爾組和卡維地洛組患者NYHA分級均較入院時顯著改善(P均<0.001)，而2組比較差異無統計學意義(P=0.118)。2組患者入院時LVEDV、LVESV、LVEF、E/e′與RVD等超聲心動圖指標組間比較差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后24周，2組患者超聲心動圖指標均較入院時顯著改善，差異有統計學意義(均P<0.01)，而2組間比較差異無統計學意義(均P>0.05)，見表2。

2.3 心肌標記物比較 入院時2組患者NT-proBNP、hs-TnT比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療24周后，2組患者NT-proBNP均較治療前降低(P<0.05)，而2組比較差異無統計學意義(P>0.05)；比索洛爾組hs-TnT降低(P<0.01)，卡維地洛組改善并不顯著(P>0.05)，2組患者hs-TnT比較差異有統計學意義(P<0.01)，見表3。

2.4 肺功能指標比較 入院時2組患者FVC、FEV1與MVV比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療24周后， 比索洛爾組患者FVC、FEV1與MVV均較治療前顯著提高(P<0.01)，而卡維地洛組患者改善不顯著(P均>0.05)，比索洛爾組均較卡維地洛組改善顯著(P<0.05)，見表4。

2.5 HR、BP、CTR、eGFR及 Hb比較 入院時，2組HR、BP、CTR、eGFR及 Hb比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組患者HR、CTR均降低，且比索洛爾組顯著降低(P均<0.05)；2組患者SBP、DBP、eGFR、Hb治療前后及組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表1 2組患者基線資料比較

表2 2組患者超聲心動圖指標比較

表3 2組患者心肌標記物比較

2.6 藥物不良反應 比索洛爾組藥物不良反應32例(35.2%)，其中心力衰竭加重13例，血壓偏低16例，肝功能異常3例；卡維地洛組例30例(33.0%)，其中咳嗽6例，皮疹10例，竇性心動過緩10例，血壓偏低4例。2組患者藥物不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.098，P=0.754)。

3 討 論

心力衰竭時心室肌釋放BNP和NT-proBNP以應對心臟壓力和/或容量過載，因此被廣泛用作心力衰竭的生物標志物[9-10]。hs-TnT是一種新型的反映患者心肌損傷的生物標志物，同時也是心力衰竭的標志物，hs-TnT能反映心力衰竭嚴重程度并能預測預后，作用類似于BNP和NT-proBNP[11]。比索洛爾組治療24周后患者hs-TnT水平顯著降低，而這2種β受體阻滯劑同樣降低了NT-proBNP水平。這一結果提示，比索洛爾對于保護心力衰竭相關的心肌損傷作用優于卡維地洛。

盡管心力衰竭患者心肌肌鈣蛋白(TnT)釋放的確切機制尚未闡明，但普遍認為它是炎性反應、交感神經活動、組織缺氧和血壓變異性引起的心肌損傷造成的[12]。兒茶酚胺水平的增加會導致心肌鈣離子的過度釋放，這反過來又會導致心肌細胞功能障礙[13]。比索洛爾降低心率的作用強于卡維地洛，可能會造成患者交感神經活動、心肌耗氧量、心肌細胞應激顯著降低，從而導致hs-TnT水平下降[14-15]。在β、β-2和β-3這3種β腎上腺素能受體中，β腎上腺受體起到松弛血管平滑肌細胞的作用，阻斷β受體可能對冠狀微循環產生不利影響。因此，與非選擇性β受體拮抗劑如卡維地洛相比，高選擇性拮抗劑如比索洛爾可能會對hs-TnT水平改善更有利[16-18]。盡管有報道稱選擇性β-1受體拮抗劑美托洛爾和非選擇性β受體激動劑普萘洛爾對冠狀微循環有相同的影響[19]，但比索洛爾和卡維地洛之間還沒有這樣的比較研究。

研究表明，心臟增大會減少肺容積，從而導致心力衰竭患者用力肺活量和FVC、FEV1、MVV降低[20-22]。本研究中，卡維地洛組患者24周隨訪時胸部X線片上的心胸比率更低。比索洛爾組患者FVC、FEV1與MVV顯著增加，而卡維地洛組患者無明顯改變。在心力衰竭患者中，左心室功能障礙和負荷會導致支氣管血管充血，這可能會降低FVC、FEV1與MVV。因此，比索洛爾組中FVC、FEV1與MVV增加原因可能是藥物作用導致的左心室功能改善。然而比索洛爾和卡維地洛組超聲心動圖參數和NT-proBNP證實左心室功能改善相似，因此比索洛爾對FVC、FEV1與MVV的改善作用有可能是支氣管效應。最近已經有研究報道過β受體阻滯劑對右心室衰竭具有改善作用，比如預防病理性心室重塑和改善超負荷的舒張期充盈[23]。在本研究中，2組超聲心動圖RVD下降相似。因此，FVC、FEV1與MVV的差異也許不能反映比索洛爾和卡維地洛對右心室功能影響的差異。比索洛爾對肺功能的影響表明該藥物對心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的潛在療效。20%～30%的慢性心力衰竭患者同時也伴有COPD[24-25]，因此應該考慮對這類患者應用比索洛爾。

表4 2組患者肺功能指標比較

表5 2組患者HR、BP、CTR、eGFR及 HGB比較

Dekleva等[26]進行的老年心功能不全患者應用比索洛爾的研究(CIBIS-ELD)，對老年慢性心力衰竭患者應用比索洛爾和卡維地洛治療的療效進行對比，其中比索洛爾導致的心動過緩發生率高于卡維地洛。同樣在本研究中，比索洛爾對患者心率降低的作用比卡維地洛組更加顯著。比索洛爾更強的減慢心率效應可能是因為它具有高度選擇性的β腎上受體拮抗活性。因此，在心力衰竭伴心動過緩的患者中應用比索洛爾時，臨床醫師應當密切關注患者心率的變化。

綜上所述，比索洛爾和卡維地洛治療慢性心力衰竭伴左心室收縮功能降低患者療效和安全性相似，但比索洛爾對慢性心力衰竭患者心肌損傷和肺功能障礙的保護作用優于卡維地洛。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

梁秀利、寇惠娟：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫； 任麗：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改; 高登峰：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核; 馬瑞：進行統計學分析