奧匹卡朋聯合左旋多巴治療帕金森病的療效及安全性分析

范秀博，李毓新，吉智，周琪，吳延佳

帕金森病是一種老年人群多見的神經系統變性疾病，多以一側肢體震顫或者活動笨拙為起始癥狀并逐步進展至對側肢體功能障礙，隨病情進展可出現一系列非運動癥狀[1-2]。流行病學統計顯示65歲以上人群帕金森病患病率約為1.7%，70歲以上人群患病率上升至3%～5%，世界衛生組織預測帕金森病患病率上升速率將逐步增加，至2030年總基數可達500萬，對患者本人、家庭、社會均造成巨大沖擊[3]。左旋多巴是目前帕金森病治療的最主要藥物，透過血腦屏障后轉化為多巴胺并發揮治療作用，但該藥生物利用度較低且藥物半衰期為1～3 h，存在起效緩慢、藥效持續時間不長等劣勢，制約了其改善帕金森病病情的作用[3-4]。奧匹卡朋是新型外周兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑[5]，被推薦用于左旋多巴治療帕金森病患者的輔助治療，但目前關于奧匹卡朋、左旋多巴聯合應用對帕金森病患者病情影響及其使用安全性的臨床研究開展極少。現觀察奧匹卡朋聯合左旋多巴用于首診帕金森病患者治療的療效及安全性，以期為后續此類疾病患者治療藥物配伍方案的選擇提供參考、借鑒，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年6月—2018年3月西安醫學院第二附屬醫院神經內一科收治的首診帕金森病患者70例作為研究對象， 按隨機數字表法分為對照組38例、 研究組32例 。對照組：男20例，女18例，年齡45～76(59.37±11.85)歲；病程2～8(4.18±0.95)月；臨床分型：混合型21例，震顫型11例，強直型6例；Hoehn-Yahr分級：Ⅰ級7例，Ⅱ級10例，Ⅲ級18例，Ⅳ級3例；合并家族史7例。研究組：男17例，女15例，年齡47～75(59.09±12.67)歲；病程2～7(4.12±0.89)月；臨床分型：混合型18例，震顫型9例，強直型5例；Hoehn-Yahr分級：Ⅰ級6例，Ⅱ級11例，Ⅲ級13例，Ⅳ級2例；合并家族史5例。2組帕金森病患者的性別、年齡、病程、臨床分型、Hoehn-Yahr分級、家族史情況差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經西安醫學院第二附屬醫院倫理委員會批準，全部患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)入組標準： ①符合中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組制定的《中國帕金森病治療指南(第三版)》中對帕金森病的診斷標準[6]；②首次確診、既往無該病治療史；③年齡40～80周歲；④全程配合并完成治療及相關檢查項目。(2)排除標準： ①合并血管性癡呆、嚴重精神病等所致認知功能障礙；②合并基礎性肢體功能障礙；③合并糖尿病周圍神經病變；④合并嚴重心、肝、腎功能不全；⑤合并惡性腫瘤性疾病；⑥由于治療期間嚴重藥物不良反應而導致治療中斷者；⑦拒絕配合治療及隨訪，導致數據收集不完整者。

1.3 治療方法 對照組患者接受左旋多巴單一治療：芐絲肼左旋多巴初始計量62.5 mg口服， 2次/d(早晚)；治療過程中逐步增加藥物劑量(最大口服劑量250 mg/次)，服用頻率增加為3次/d，以4周為1個療程。研究組患者在對照組治療基礎上加入奧匹卡朋50 mg口服， 1次/d，以4周為1個療程。

1.4 觀測指標與方法

1.4.1 自主神經功能： 治療前及治療12周后，參照帕金森病自主神經癥狀量表(SPOCA-AUT)評分[7]，評估2組患者的自主神經功能障礙程度。SPOCA-AUT包括胃腸道、泌尿系統、心血管、體溫調節、瞳孔活動、性功能等6方面，總分0～16分，分值越高，癥狀越嚴重。

1.4.2 氧化應激反應： 治療前及治療12周后，采集2組患者的空腹外周血分離血清備用，采用ELISA試劑盒檢測其中氧化應激指標活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)、還原型谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)的含量。

1.4.3 用藥安全性： 開始治療至治療12周后對患者藥物不良反應[胃腸道反應(惡心嘔吐、食欲不振等)、“開關”現象、日內波動現象、排尿困難、便秘、失眠癥、肝功能損傷]進行監測、記錄。

1.5 療效評價標準 參照改良Webester量表結果對2組患者的治療效果進行評價[8]，該量表共10個項目，單項評分0～3分，總分0～30分，將療效以(1-治療后評分/治療前評分)×100%表示，>75%為痊愈，51%～75%為顯效，26%～50%為有效，<25%為無效。臨床有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 治療效果比較 治療后，研究組患者的臨床有效率為96.88%，高于對照組患者的81.58%(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療效果比較 [例(%)]

2.2 自主神經功能比較 治療前，2組SPOCA-AUT總分及各個項目評分值比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療12周后，2組SPOCA-AUT總分及子項目中胃腸道、泌尿系統、心血管、瞳孔活動評分值低于治療前(P<0.01)，體溫調節、性功能評分值與治療前比較無明顯差異(P>0.01)；且研究組SPOCA-AUT總分及子項目中胃腸道、泌尿系統、心血管、瞳孔活動評分值低于對照組(P<0.05)，體溫調節、性功能評分值與對照組比較無明顯差異(P>0.05)，見表2。

2.3 氧化應激指標 治療前，2組血清氧化應激指標ROS、MDA、GSH、SOD含量的差異無統計學意義(P>0.05)。治療12周后，2組血清ROS、MDA的含量低于治療前，GSH、SOD的含量高于治療前；且研究組血清ROS、MDA的含量低于對照組，GSH、SOD的含量高于對照組(P<0.01)，見表3。

2.4 藥物不良反應 治療期間，研究組患者胃腸道反應、“開關”現象、日內波動現象、排尿困難等不良反應發生率低于對照組患者(P<0.05)；2組間便秘、失眠癥等不良反應發生率的差異無統計學意義(P>0.05)，2組均未發生肝功能損傷，見表4。

3 討 論

帕金森病的主要病理改變是腦紋狀體—黑體變性，導致多巴胺能神經元凋亡、紋狀體多巴胺含量顯著下降、黑質殘留神經元胞質中路易小體出現。患者在疾病早期可無任何異常表現，直至黑質多巴胺能神經元死亡50%以上、紋狀體多巴胺含量下降80%以上時才出現靜止性震顫等典型癥狀體征[9]。左旋多巴是目前帕金森病治療最有效的藥物，但該藥服用后僅有1%經中樞轉化為多巴胺并發揮作用，其余99%的藥物在腦外代謝為脫羧成多巴胺，導致該藥起效緩慢[10-11]。奧匹卡朋是一種新型COMT選擇性可逆抑制劑，可通過抑制COMT功能、減少左旋多巴外周降解而增加其進入腦組織的含量，在相同藥物劑量下增加左旋多巴的治療作用[12-13]。本文中研究組患者接受奧匹卡朋聯合左旋多巴治療，治療12周后有效率達96.88%，單用左旋多巴的對照組患者治療相同時長后有效率為81.58%，說明奧匹卡朋輔助治療在提升帕金森病患者治療效果方面的可靠性。

表2 2組自主神經功能評分比較分)

表3 2組血清氧化應激指標含量的比較

表4 2組治療期間藥物不良反應發生情況比較 [例(%)]

隨帕金森病病情進展，患者可出現一系列自主神經功能障礙，是帕金森病患者最嚴重、最持久的非運動癥狀，其發生機制未完全明確，推測與路易小體累及迷走神經運動背核及周圍神經所致[14-16]。SPOCA-AUT是目前臨床評估帕金森病患者自主神經功能障礙嚴重程度的最可靠量表之一，李書征[17]研究證實隨帕金森病病情優化SPOCA-AUT各項評分值下降。本文中2組患者治療后SPOCA-AUT總分及胃腸道、泌尿系統、心血管、瞳孔活動評分值均呈下降趨勢，且研究組上述評分值下降更為顯著，說明奧匹卡朋輔助治療可進一步減輕帕金森病患者上述幾個方面的自主神經功能損傷。但帕金森病患者在體溫調節、性功能兩方面的功能并未得到優化，推測與患者主觀感受的偏差、藥物治療時間不夠長、入組病例數相對較少等均有關。

研究指出，氧化應激是神經元變性—死亡的早期事件，該過程中產生的過量ROS并通過細胞膜靶標將刺激信號傳至胞內、誘發胞內信號級聯反應以及細胞凋亡[18]。由于中腦黑質由于自身保護機制相對薄弱、小膠質細胞比例較高、聚集了高濃度Fe3+等原因，大腦組織細胞對ROS極為敏感[19]。多巴胺能神經元凋亡后數量減少，殘余神經元的代謝活動代償性增強并導致H2O2合成增加、OH自由基毒性聚積，細胞處于嚴重氧化應激狀態，最終氧化應激—多巴胺能神經元凋亡兩者形成惡性循環[20-21]。本文中2組患者治療后血清ROS、MDA等氧化指標的含量下降，GSH、SOD等抗氧化指標含量增加，且研究組患者治療后上述指標的變化更顯著，說明奧匹卡朋輔助治療增強左旋多巴作用后可進一步抑制帕金森病患者的全身氧化應激反應，這是帕金森病患者病情優化的間接證據，也從氧化應激層面再次說明奧匹卡朋輔助治療的優越性。

嚴重藥物不良反應不僅可阻礙藥物治療效果實現，甚至可威脅患者生命安全。左旋多巴長時間使用后可出現一系列不良反應，主要包括胃腸道反應、“開關”現象、日內波動現象、排尿困難，由外周產生過多多巴胺所致[22]。本文中研究組患者治療期間上述不良反應發生率大幅下降，主要與奧匹卡朋應用后減少左旋多巴的外周降解、促進其中樞作用相關。奧匹卡朋本身也可出現一些藥物不良反應，主要包括便秘、失眠癥、肝功能損傷等，其中肝功能損傷是最嚴重的不良反應[23]。本文中研究組患者治療期間便秘、失眠癥發生率并未顯著增加，且2組患者均無1例發生肝功能損傷，說明奧匹卡朋本身不會使患者出現明顯藥物不良反應，安全性可控。

由此可見，帕金森病患者接受奧匹卡朋聯合左旋多巴治療，可顯著提升治療效果并減輕自主神經功能損傷、全身氧化應激反應，同時減少左旋多巴所致藥物不良反應發生。奧匹卡朋輔助治療在療效及用藥安全性方面均十分可靠，有望成為日后帕金森病患者治療的最重要輔助用藥之一，但本研究收集病例數相對較少，奧匹卡朋上市至今時間相對較短，有待后續大樣本、長時間研究進一步明確其作用價值及藥物安全性。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

范秀博、吳延佳：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；李毓新、吉智：分析試驗數據，論文審核;周琪：實施研究過程，資料搜集整理，進行統計學分析