基于sooPAT搜索引擎的中藥復方專利治療阿爾茨海默病用藥規律挖掘研究※

●范天田 王恒蒼 馬鳳岐 白 鈺 楊益萍 陳永燦

中國是世界上人口老齡化速度最快的國家，據文獻循證預測，2030年我國老年癡呆人數將達1645.6萬人[1]。阿爾茨海默病，又稱老年性癡呆癥（Alzheimer’s disease，AD），是老年人常見的一種神經退行性病變，以人格改變、認知功能障礙與記憶受損為主要臨床表現[2]。目前病因和發病機制不詳，研究熱點多在遺傳、環境與神經內分泌等層面[3]。西藥多為作用于神經遞質或腦代謝賦活藥物以改善腦細胞，調節認知功能或抗抑郁、焦慮、精神癥狀等對癥治療，不甚理想。中醫藥在本病治療上具備一定優勢，目前雖有方劑、針灸治療等的相關挖掘，但缺乏對中藥復方專利的系統整理。sooPAT是整合了中國和世界各國專利數據庫的搜索引擎，中國專利檢索鏈接至國家知識產權局互聯網檢索數據庫。筆者對sooPAT專利庫中治療AD的用藥規律進行研究，以期對臨床治療本病提供借鑒。

1 資料和方法

1.1 納入標準①sooPAT搜索引擎庫中，1985年8月至2018年12月公開的全國范圍內；②主要劑型為方劑、散劑、丸劑、湯劑等內服方式；③以中藥、中藥復方、中成藥或中草藥為主，中藥提取物輸入對應中藥；④研究對象為以AD為主要治療疾病。

1.2 排除標準①食品類、營養類、保健類、飲料類、中西醫結合類專利；②未明確給出具體藥物組方者；③數據內容重復者，僅錄入1次；④《中華人民共和國藥典（2015版）》和《中藥大辭典（第二版）》未收錄中藥；⑤治療其他病為主，兼顧治療AD者。

1.3 專利檢索以sooPAT專利檢索網為數據源，進入中國專利的“表格檢索”頁面，以“中藥or中藥復方or中成藥or中草藥”and“老年癡呆or阿爾茨海默癥or老年癡呆癥”為檢索主題詞，初篩專利共561項，采用人工降噪方法，對初篩數據進行手工過濾，最終確定有效復篩專利共293項。

1.4 數據庫建立與標準化中藥名稱以《中華人民共和國藥典（2015版）》[4]和《中藥大辭典（第二版）》[5]為依據進行規范，建立Excel數據庫并輸入TCMISS V2.5，利用“數據分析”模塊的“方劑分析”功能，進行數據挖掘。

2 結果

在293項中藥復方專利中，包含343味中藥，藥味最少為1味藥，最多為36味藥，平均（8.28±6.55）味藥，具體分述如下。

2.1 藥物功效分類對343味中藥進行功效性歸類，得出補虛藥（74次）占比最高，其余依次為清熱藥（50次）、活血化瘀藥（33次）、行氣藥（26次）、祛風濕藥（24次）、化痰止咳平喘藥（20次）等，見圖1。

圖1 不同功效藥物治療阿爾茲海默病使用頻數分布圖

2.2 中藥復方專利治療阿爾茨海默病高頻藥物使用統計在293項中藥復方專利中，遠志77次（26.28%）最高，其次為黃芪75次（25.60%）、石菖蒲74次（25.26%）、川芎72次（24.57%）等，頻數≥30，頻率≥10.24%的降序排列藥物，見表1。

表1 中藥復方專利治療阿爾茨海默病高頻藥物使用統計（頻數≥30，頻率≥10.24%）

2.3 中藥復方專利治療阿爾茨海默病高頻藥對使用統計統計治療AD的高頻藥對使用情況，得出遠志—石菖蒲50次（17.06%）最高，其次為川芎—石菖蒲42次（14.33%）、川芎—遠志35次（11.95%）等，頻數≥20，頻率≥6.83%的降序排列對藥，見表2。

2.4 中藥復方專利治療阿爾茨海默病三味藥物組合使用統計統計治療AD的三味藥物組合使用情況，得出川芎—遠志—石菖蒲31次（10.58%）最高，其次為人參—遠志—石菖蒲22次（7.51%）等，具體頻數≥20，頻率≥6.83%的降序排列，見表3。

2.5 處方中藥物組合的關聯分析依據關聯規則，設支持度個數為20，置信度0.6，共39條規則，置信度≥0.62的從高到低排序，與上述高頻三味藥使用統計結果一致，見表4、圖2。

2.6 處方中藥物組合的聚類分析為進一步獲得核心處方特征，設定相關度與懲罰度兩個參數分別為5和2，進行聚類，可以得到8個核心用藥群和4個新方組合，見表5、6和圖3。

表2 中藥復方專利治療阿爾茨海默病高頻藥對使用統計（頻數≥20，頻率≥6.83%）

表3 中藥復方專利治療阿爾茨海默病三味藥使用統計（頻數≥20，頻率≥6.83%）

圖2 治療阿爾茲海默病關聯規則網絡圖

表4 中藥復方專利治療阿爾茨海默病處方關聯分析（置信度≥0.62）

圖3 治療阿爾茲海默病新方展示圖

3 討論

阿爾茨海默病發病率高，病程長，臨床以記憶障礙、失語、失用、失認及人格和行為改變等全面性癡呆表現為特征，是現代醫學的研究難點。中醫認為其病因多由年邁體虛、情志不遂或久病損耗而致髓減腦消、神機失用；病位在腦，與心、肝、脾、腎關系密切；病性屬本虛標實，多以腎虛為本，而髓海不足、脾腎兩虛、痰濁蒙竅、瘀血內阻等為常見證型，應以補虛瀉實為基本治則[6-7]。

本文對293項中藥復方專利進行數據分析結果顯示：專利中最多36味藥，最少1味藥，平均（8.28±6.55）味藥；最常用功效分類為補虛藥，其余為清熱藥、活血化瘀藥、行氣藥、祛風濕藥、化痰止咳平喘藥等，提示AD病性多屬本虛標實，本為氣血陰陽虧虛，標乃火、瘀、氣、痰濕內阻腦竅。研究表明，高頻藥物有遠志、黃芪、石菖蒲等，其中遠志是最常見的養心安神藥，《神農本草經》記載其“主咳逆傷中，補不足，除邪氣，利九竅，益智慧，耳目聰明，不忘，強志倍力”。其抗AD的病理機制可能與抗氧化、抑制Tau蛋白磷酸化和神經細胞凋亡、調整神經遞質水平、改善突觸功能及提升認知記憶能力等藥理作用有關[8]。黃芪為補虛藥，可補氣活血，黃芪多糖通過抑制Aβ 和IL-6蛋白水平，從而改善AD模型小鼠的學習記憶功能及海馬神經元形態結構，降低AD模型小鼠血腦屏障破壞程度[9]。石菖蒲為芳香開竅藥，陳氏認為石菖蒲乃治忘強記益智良藥，唐代孫思邈《備急千金要方》《千金翼方》，高度重視其地位，列為第二[10]。其可改善學習記憶能力、保護中樞神經元、影響中樞膽堿能神經功能、抗神經細胞凋亡等[11]。川芎為活血化瘀藥，為血中氣藥，上行頭目，川芎嗪對于改善學習記憶具有良好效果[12]。高頻對藥組合使用主要有遠志—石菖蒲、川芎—石菖蒲、川芎—遠志、川芎—黃芪等，4組對藥為前4味高頻藥物之間的配伍，其中遠志—石菖蒲藥對為現代諸多醫家治療AD首選。清代醫家陳士鐸認為呆病乃痰涎作祟，治痰即治呆，陳氏認為遠志祛痰寧神、石菖蒲豁痰開竅，二藥配伍可化痰濁、寧心神[10,13]。張氏認為遠志皂苷、遠志寡糖酯與β-細辛醚配伍，能夠有效防治AD、改善學習記憶功能障礙[14]。其余3組均以川芎為主，提示瘀血內阻是AD的重要病機，配石菖蒲意為川芎活血通竅、石菖蒲芳香開竅，二者合用可使腦竅靈活；配遠志意為活血祛痰、益智強記；配黃芪意為針對因虛致瘀，補氣活血、祛瘀利竅。高頻三味藥使用組合有川芎—遠志—石菖蒲、人參—遠志—石菖蒲、茯苓—遠志—石菖蒲等，即開心散主要組成，養心止忘、開竅益智[15]。其中人參為補虛要藥，大補元氣，人參皂苷Rg1可通過降低P-tau表達水平，提高ChAT活性，起到興奮大腦皮層、益智、抗疲勞、抗衰老等抗癡呆作用[16]。茯苓滲濕健脾、寧心安神，《景岳全書·本草正》謂其“味甘淡，氣平……能利竅去濕。利竅則開心益智，導濁生津”。茯苓、遠志、石菖蒲均有鎮靜作用，能對抗戊四氮所致的驚厥，增強耐缺氧能力[17]。陳氏對以上大多藥物的益智強記作用皆有概括[18]。

經功效歸納發現，上述藥物核心組合和新方演化多為補虛瀉實組合：①黨參—白術—附子—茯苓—菟絲子，以補虛為主，用于腎虛髓減者；②香櫞—蒺藜—水牛角—麝香—佛手，為疏肝、平肝、涼肝與開竅組合，用于肝郁化火或肝風內動者；③姜黃—西洋參—絞股藍—玉米須，為補虛與清熱、活血、利濕組合，用于虛實夾雜者；④遠志—酸棗仁—龜甲—龍骨—茯神—牡蠣，為安神與滋陰潛陽組合，用于陰虛陽亢、心神不寧者。吾師陳永燦臨證治療本病，常用白術、茯神、佛手、遠志、酸棗仁、牡蠣等組合化裁。以上挖掘的新方為今后治療AD新藥開發提供新思路。

綜上，阿爾茨海默病雖病因和發病機制復雜多樣，但也有跡可循。因其基本病機為髓減腦消、神機失用，故治療時首選補虛藥，如人參、茯苓、黃芪等；再根據痰、瘀、濕、氣、熱的側重而具體配伍如遠志、川芎、茯苓、佛手、水牛角等化痰、活血、利濕、行氣、清熱藥；然后結合開竅、安神等對癥治療，采用如石菖蒲、酸棗仁、龍骨、牡蠣等辨證化裁。在現代臨床中，治療AD應從飲食、運動、生活方式、針灸、心理療法、藥物以及綜合護理模式等多個方面入手，以提高臨床療效[19-20]。專利文獻是有價值的資源和信息，中藥復方治療AD的專利，頗能衡量中藥治療AD創新能力活躍度。本研究從中藥復方專利分析角度，采用TSMISS V2.5針對治療AD專利進行數據挖掘，以期對臨床治療有所裨益。