心房顫動合并肝硬化患者使用抗凝藥的利弊分析

鞠霖，劉地川

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400010

房顫是臨床上一種常見的心律失常，指的是心房異常顫動波引發(fā)的嚴(yán)重心房電活動紊亂。心室功能紊亂、心功能受損和心房附壁血栓形成是房顫患者主要的病理生理學(xué)特點(diǎn)。對于持續(xù)性無轉(zhuǎn)復(fù)可能的心房顫動，臨床上主要是給予患者抗凝治療，警惕血栓的形成與發(fā)生，并從而減少心源性缺血性腦卒中。然而，肝硬化患者的凝血功能障礙、肝功能受損、脾功能亢進(jìn)致血小板減少及有效循環(huán)血流量的改變等因素對心房顫動的抗凝治療產(chǎn)生了一定的影響[1]。該文主要探討心房顫動合并肝硬化使用抗凝藥的利弊比較。

1 抗凝藥介紹

目前上市的口服抗凝藥，主要有兩種，分別是直接口服抗凝藥（DOACs）與維生素 K拮抗劑(VKAS)。直接口服抗凝血劑(DOACs)包括直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯和直接因子Xa抑制劑 (阿哌沙班、貝曲沙班、依杜沙班和利伐沙班)。這些藥物被美國食品和藥物管理局(美國食品和藥物管理局)批準(zhǔn)用于預(yù)防非瓣膜性心房顫動的中風(fēng)和全身栓塞，預(yù)防和治療靜脈血栓栓塞(VTE)，以及二級預(yù)防慢性冠狀動脈或外周動脈疾病患者的動脈缺血事件。DOACs現(xiàn)在已經(jīng)取代維生素K拮抗劑(VKAS)，成為美國和其他國家最廣泛使用的口服抗凝血藥[2]。維生素K拮抗劑：主要藥物為華法林，療效及安全性主要取決于個人的INR，但是，患者之間和患者內(nèi)部劑量反應(yīng)的差異會使國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)難以保持在狹窄的治療范圍內(nèi)。華法林的使用需要長期的凝血象動態(tài)監(jiān)測，故比較麻煩。通常華法林治療2～3 d后凝血酶原時間(PT)出現(xiàn)變化。心房顫動一般不需緊急抗凝,故使用華法林不需同時使用UF H（普通肝素UFH通過抑制因子Xa和凝血酶發(fā)揮抗凝作用，起效3～5 min，半衰期在0.5～2 h之間）或 LMWH（低分子肝素LMWH是通過裂解UFH產(chǎn)生的）。隨著我國經(jīng)濟(jì)水平的提高及患者安全意識的提高，現(xiàn)更多的患者追求高效便捷低不良反應(yīng)的藥物。故我國也慢慢形成以直接口服抗凝藥對抗血栓形成的趨勢，在未來，華法林的使用可能在一定條件下慢慢減少，但這并不能說明華法林就比口服抗凝藥效果更好，或者不良反應(yīng)更少。

2 抗凝藥使用的相關(guān)分析

2.1 使用抗凝藥出血風(fēng)險評估

使用抗凝藥的主要風(fēng)險在于出血，以消化道出血最常見，最嚴(yán)重的為顱內(nèi)出血，還可出現(xiàn)皮膚出血、口腔出血及眼底出血。慢性肝病及肝硬化的一個并發(fā)癥是凝血異常。在心房顫動合并肝硬化患者的臨床實(shí)踐中，這種出血風(fēng)險的增加沒有被認(rèn)為是預(yù)防心房顫動相關(guān)的中風(fēng)或全身栓塞的保護(hù)因素。反而有人認(rèn)為肝硬化的患者，血栓更容易形成。原因是可能是由于抗凝血酶和抗凝血蛋白C和S水平下降，以及凝血成分因子VIII水平升高。因?yàn)榇倌齽┖涂鼓蜃又g的平衡是一個動態(tài)演變的過程。因此，在任何特定時間內(nèi)，凝血狀態(tài)在每個獨(dú)立的患者中都可能是不同的，而且是不可預(yù)測的。而且凝血級聯(lián)的復(fù)雜機(jī)制相互作用，不僅局限于細(xì)胞水平，而且還與肝功能異常程度有明顯關(guān)系。 因此，沒有一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查能證實(shí)肝硬化患者的實(shí)際凝血狀況。也有研究表明，與華法林相比，使用DOACS藥物治療的慢性肝病患者的全因出血和大出血并無顯著性差異[3]。大多數(shù)DOAC的顱內(nèi)出血風(fēng)險明顯低于華法林，而某些DOAC的消化道出血風(fēng)險高于華法林[4]。故抗凝藥的出血風(fēng)險是不可避免的，需隨時跟進(jìn)患者的凝血象及其肝功情況，更換或減量抗凝藥物的使用。

2.2 抗凝藥和肝臟損害

在臨床實(shí)踐中，醫(yī)生很困難對使用華法林的肝硬化患者的凝血象（INR）進(jìn)行全方位的監(jiān)測，導(dǎo)致明顯超出治療范圍外的威脅。肝硬化患者隨著肝臟的損害，抗凝藥物對藥代動力學(xué)和藥效學(xué)有一定影響，提示可能需要較低的劑量就能獲得同樣有效程度的抗凝血，從而減小肝功能惡化過程。其中現(xiàn)已被證明利瓦羅沙班藥效學(xué)的輕微肝損害。嚴(yán)重肝病患者使用阿哌沙班是違禁的，因?yàn)樗蕾囉诟闻K清除。對于肝功能受損程度較輕的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用[5]。有研究表明，肝損害程度越嚴(yán)重，抗凝藥物對肝臟的損害可能越嚴(yán)重[6]。在臨床中也不難遇見肝硬化患者使用抗凝藥而導(dǎo)致肝衰竭的例子。

2.3 抗凝藥使用后的獲益情況

Chokesuwattanaskul Ronpichai等人[7]為了解決這個問題，對文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和元分析.查閱文獻(xiàn)研究報告肝硬化患者房顫的發(fā)生率。使用MEDLINE、EMBASE和Cochrane數(shù)據(jù)庫進(jìn)行，從成立這個項(xiàng)目到2018年7月。結(jié)果中7項(xiàng)隊(duì)列研究，包括19 798例房顫和肝硬化患者。把使用抗凝治療納入研究中，凝血率的百分比8.3%～53.9%。肝硬化患者應(yīng)用抗凝治療房顫與腦卒中風(fēng)險降低顯著相關(guān)，合并HR為0.58(95%CI：0.35～0.96)，兩種藥的防止腦卒中風(fēng)險效果差不多。與無抗凝治療相比，抗凝治療與出血風(fēng)險無明顯關(guān)聯(lián)，合并 HR 為 1.45(95%CI：0.96～2.17)。 與華法林相比，直接口服抗凝血劑(DOACs)在肝硬化AF患者中的出血風(fēng)險較低。其研究證明抗凝藥在肝硬化患者中使用抗凝治療房顫會降低中風(fēng)的風(fēng)險，但與沒有抗凝血的患者相比，不會顯著增加出血的風(fēng)險。肝硬化患者不能因?yàn)橛谐鲅L(fēng)險而避免全身抗凝。患者如在臨床和實(shí)驗(yàn)室密切監(jiān)測的情況下接受這種治療，以便可以及時發(fā)現(xiàn)和處理任何潛在的出血并發(fā)癥。

而且隨著肝硬化的進(jìn)程，患者有門靜脈血栓形成的巨大風(fēng)險。針對肝硬化的門靜脈血栓形成的抗凝治療也是安全的，并能改善晚期肝硬化的預(yù)后。抗凝增強(qiáng)門靜脈血栓再通，門靜脈血栓再通后應(yīng)予以維持，從而避免再血栓形成[8]。癡呆和房顫的風(fēng)險隨著年齡的增長而增加，越來越多的文獻(xiàn)表明房顫本身會增加患癡呆的風(fēng)險[9]，該研究發(fā)現(xiàn)抗凝治療在房顫患者中有減少癡呆的趨勢,但只有那些沒有腦卒中和TIA病史[10]。除了栓塞性中風(fēng)外，還提出了其他機(jī)制，包括亞臨床微栓子、腦微出血、腦灌注的下降風(fēng)險等[11]。

房顫也是肝性腦病的危險因素 ，肝硬化相關(guān)性意識障礙（肝性腦?。┰俅渭又貙颊叩拇竽X的損害，而導(dǎo)致患者意識障礙進(jìn)行性加重，故抗凝治療也有可能改善患者意識障礙，改善患者生活質(zhì)量。

2.4 抗血小板治療

多項(xiàng)研究表明心房顫動合并肝硬化的患者與一般房顫患者的研究結(jié)果一致，抗血小板治療在AF中預(yù)防中風(fēng)的作用是徒勞的。但口服抗血小板藥物在肝硬化患者的其他血栓形成有一定療效，特別是脾切除術(shù)后的繼發(fā)性血小板增加的患者。故在臨床上有醫(yī)生認(rèn)為有門靜脈血栓形成的肝硬化長期使用氫氯吡格雷等藥物，對防止血栓進(jìn)行性增大也有一些較好的效果。房顫患者抗血小板藥物和DOAC的出血風(fēng)險明顯高于單純使用DOAC的藥物。然而，在調(diào)整患者的背景后，抗血小板對DOAC本身的治療不影響出血風(fēng)險[12]。但是單獨(dú)使用抗血小板藥物來預(yù)防心房顫動腦卒中是十分不適當(dāng)?shù)?因?yàn)閷ζ鋵︻A(yù)防中風(fēng)無效,并顯著增加出血風(fēng)險[13]。

3 總結(jié)

有些實(shí)驗(yàn)結(jié)論認(rèn)為LMWH是肝病患者首選的抗凝血劑[14]。其起效更快，出血的風(fēng)險更少，防止血栓的效果較好。但在實(shí)際使用中不方便，而且費(fèi)用較昂貴。心房顫動合并肝硬化是一難題，如患者有消化道出血史或肝衰竭，抗凝治療防止心源性血栓又成了本末倒置的治療，反而可能導(dǎo)致病情的加重而縮短生命時長。在肝硬化情況較好，無腹水，凝血功能尚可（PTA＞40%），又有經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)的患者，可推薦使用口服直接抗凝藥治療。針對那些行TIP術(shù)或食管胃底靜脈曲張?zhí)自委熜Ч^好的患者，也推薦使用抗凝藥治療。雖然有實(shí)驗(yàn)證明消化道出血被認(rèn)為不是繼發(fā)于止血缺陷。盡管如此，但一旦發(fā)生就可能出現(xiàn)嚴(yán)重的死亡率。房顫合并肝硬化患者是否行抗凝治療需要使用CHADS2評分法進(jìn)行危險分層，也需要綜合考慮是否解決門脈高壓導(dǎo)致的出血風(fēng)險 （食管胃底靜脈曲張等）、肝硬化的嚴(yán)重程度以及血栓形成的風(fēng)險。如有肝癌合并癌栓形成的情況下，不主張使用抗凝藥物，以防癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[15]。在患者一般情況較好的時候，主張積極在監(jiān)測下進(jìn)行轉(zhuǎn)復(fù)治療，如藥物治療、導(dǎo)管消融等。雖然可能轉(zhuǎn)復(fù)的幾率不確定或不能維持長期竇性心律，但對于此類患者都值得一試。在疾病后期，心房顫動合并肝硬化的患者肯定比單純肝硬化的患者情況更加糟糕，預(yù)后更加不好。不能轉(zhuǎn)復(fù)的患者，再予以患者抗凝治療?，F(xiàn)有的觀察研究表明直接口服抗凝藥對肝硬化患者有良好的安全性和有效性，但需要大樣本的研究[16]。心房顫動合并肝硬化的患者使用抗凝治療，應(yīng)該根據(jù)自身的情況（凝血象功能、肝功損害情況、出血風(fēng)險、年齡、是否合并其他疾病）確定。