趨化因子MIP-1α與不同肺部疾病的研究進展

田丁元，黨連生

內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院，內蒙古包頭 014000

近年來，隨著環境的不斷惡化，肺部疾病逐漸成為危害人類健康的頭號殺手。趨化因子是細胞因子中最大的亞家族，其分子量小，可刺激白細胞發生趨化運動作用于感染部位而發揮生物學效應。目前已發現的趨化因子約50多種，大多數具有4個保守的半胱氨酸殘基，根據靠近分子氨基端的前兩個半胱氨酸間是否插入其他氨基酸將其分為：①CXC家族;②CC家族：常見的有巨噬細胞炎性蛋白因子-1α（MIP-1α）、單核細胞炎性蛋白因子-1（MCP-1）;③C家族，激發淋巴細胞趨化性;④CX3C家族，Fractalkine(FNK)是CX3C類唯一的成員。相關研究發現趨化因子在炎癥反應、病原體感染、創傷修復及腫瘤的形成和轉移等方面發揮著廣泛的生理及病理作用[1]，并且趨化因子CC家族中巨噬細胞炎性蛋白因子-1α（MIP-1α）參與了較多肺部疾病如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺結核、肺癌、肺血栓栓塞癥等的發病過程?，F就巨噬細胞炎性蛋白因子-1α的生物學功能及其在不同肺部疾病中的作用作一綜述。

1 MIP-1α的結構及生物學功能

MIP-1α是趨化因子CC家族成員，與MIP-1β有68%的同源性，成熟形式的MIP-1α含有69個氨基酸，在溶液中以二聚體形式存在，并且傾向于發生可逆聚集。在不同因素刺激下，MIP-1α可由多種細胞產生，主要有單核細胞、巨噬細胞、成纖維細胞、內皮細胞、中性粒細胞、B細胞等。MIP-1α在體內的受體主要是CCR1、CCR3和CCR5[2]，其與細胞表面相應的CCR結合后，導致G蛋白分解成Gas-GTP和Gβγ兩個亞單位，進一步通過激發細胞內信號轉導通路而發揮作用[3]。

2 MIP-1α與不同肺部疾病的關系

2.1 MIP-1α與支氣管哮喘

支氣管哮喘是由多種因素引起的以氣道慢性炎癥為主要病理生理過程的疾病，近年來MIP-1α作為一種與哮喘氣道相關的物質而受到廣泛重視。哮喘的本質是氣道慢性炎癥，其特征主要是Th2型的CD4+T淋巴細胞對某些抗原的異常反應[4-5]。有研究表明MIP-1α濃度與哮喘發作的嚴重程度有關。動物實驗發現過敏性哮喘小鼠中的MIP-1αmRNA的表達顯著增高，說明過敏性哮喘狀態下巨噬細胞被激活而導致疾病進展[6]。Holgate ST等[7]發現支氣管肺泡灌洗液中的MIP-1α表達水平在正常對照與哮喘穩定期患者間無明顯差異，但當過敏原被激發后4 h發現MIP-1α表達水平顯著增加，在24 h恢復至基線，提示MIP-1α可能通過調控哮喘中細胞遷移以應答過敏原暴露。金蕊等[8]通過檢測急慢性哮喘患者及健康志愿者血清及誘導痰中MIP-1α水平,發現哮喘患者血清中MIP-1α水平與誘導痰中呈正相關，且兩者治療后的水平明顯低于治療前，提示血清及誘導痰中MIP-α可反映支氣管哮喘的病情嚴重程度和轉歸。綜上所述，MIP-1α可以間接地反映哮喘的嚴重程度，可能為臨床治療提供新思路。

2.2 MIP-1α與慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（COPD）最主要的特征是進行性發展的不完全可逆的氣流受限，其病因可能與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應有關，氣道、肺實質及肺血管的慢性炎癥是慢阻肺最主要的發病機制之一。MIP-1α作為炎癥因子，在肺內主要由肺泡巨噬細胞（AM）分泌，其與受體結合后,通過信號轉導,使細胞內發生瀑布樣級聯反應,使NK細胞、單核巨噬細胞等參與炎癥反應的細胞具有趨化、吞噬、調節、細胞脫顆粒等功能性活動,促使炎癥細胞向病變組織聚集而發揮作用[9]。相關研究表明阻斷MIP-1α的促炎因子的表達可減輕炎癥反應[10]。據報道，有研究發現COPD患者誘導痰上清液中的MIP-1α陽性表達水平明顯高于健康對照組，提示MIP-1α可能參與了COPD的發生、發展過程及氣道重塑[11]。此外，另一項臨床研究通過檢測慢性阻塞性肺疾病急性加重期治療前后MIP-1α水平，其結果顯示慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者治療前MIP-1α水平明顯高于正常對照組，治療后MIP-1α水平下降，但仍高于正常對照組，表明持續升高的MIP-1α可能是造成COPD患者氣道慢性炎癥不可逆的原因之一，且其升高程度可能與病情嚴重程度相關[12]。由此可以看出，MIP-1α與慢性阻塞性肺疾病密切相關，并可能對其診斷及治療的評估起一定作用。

2.3 MIP-1α與肺結核

肺結核是結核分枝桿菌引起的慢性傳染病，由于其臨床表現缺乏特異性，多為潛伏起病，存在很大的漏診率。參與肺結核病理過程的細胞主要包括中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等。MIP-1α在受到結核菌所致的炎癥損傷時，多種細胞分泌產生MIP-1α，并募集到炎癥損傷部位發揮抗炎作用[13]。有研究者通過比較健康人群和肺結核患者的中性粒細胞中各種趨化因子及其受體的水平，發現MIP-1α在患者中性粒細胞中的表達大大增加，表明結核分枝桿菌菌株可能作用于中性粒細胞從而不同程度上影響趨化因子的釋放[14]。也有研究比較了潛伏性結核感染（LTBI）在低體重指數（LBMI）和正常體重指數(NBMI)的抗原刺激的趨化因子的變化后，發現與具有NBMI的LTBI相比，LBMI的LTBI的MIP-1α水平降低，為發展為活動性肺結核風險的增加提供了新的生物學機制[15]。此外，還有研究通過基因表達譜芯片篩選重癥及輕癥繼發性肺結核的差異基因后顯示CCL3、CCL4下調，表明MIP-1α可能是促進重癥繼發性肺結核肺結構破壞的因素之一[16]。綜上，MIP-1α可能參與了肺結核的發病過程，并不同程度地影響疾病。

2.4 MIP-1α與原發性支氣管肺癌

原發性支氣管肺癌,簡稱肺癌（Lung cancer）,起源于支氣管粘膜或腺體，是最常見的肺部原發性惡性腫瘤。由于環境污染及煙草的使用，使肺癌的發病率及死亡率均大幅度增加。多種趨化因子參與肺癌的發展及轉移過程，并與癌癥的預后相關[17-18]。MIP-1α屬于趨化因子CC家族，被認為在宿主防御中發揮重要作用,已有研究發現MIP-1α在腫瘤組織中的表達顯著高于腫瘤交界組織和正常肺組織[19]。此外，有研究者觀察到肺癌患者癌細胞中MIP-1α的mRNA表達伴隨著T細胞的上調而升高，提示MIP-1α由肺癌細胞直接調節[20]。另一項研究通過檢測肺癌腦轉移患者和健康人群殺傷細胞（CIK）表達MIP-1α的能力，發現肺癌腦轉移患者MIP-1α水平明顯高于健康對照組，同時用MIP-1α siRNA干擾肺癌腦轉移患者的殺傷細胞（CIK），與未被干擾的肺癌腦轉移患者的殺傷細胞相比，發現MIP-1αsiRNA能阻斷肺癌腦轉移患者殺傷細胞的跨內皮遷移，說明MIP-1α能誘導肺癌腦轉移患者殺傷細胞的跨內皮遷移[21]。由此可認為，MIP-1α參與肺癌的發病及轉移過程，并可能為肺癌的診斷和治療提供新靶點。

2.5 MIP-1α與肺血栓栓塞癥

肺血栓栓塞癥是呼吸系統一種較為常見的血管疾病，具有高發病率、高死亡率、高漏診率的特點，嚴重危害人類的生命健康[22]。引起肺血栓栓塞癥的血栓主要來源于深靜脈血栓形成，深靜脈血栓形成與肺血栓栓塞癥實際是同一疾病的不同階段，不同部位的兩種表現形式。一項對小鼠造模的研究，通過結扎下腔靜脈建立瘀滯型小鼠深靜脈血栓形成（DVT）模型，發現在造模后 8 h、12 h、1 d、2 d、4 d、8 d 這些時間點里小鼠血液樣本中MIP-1α水平呈逐漸增高的趨勢，隨后在血栓形成后14、21 d表達呈逐漸減弱的趨勢，即MIP-1α在血栓形成后表達升高，在血栓發生機化后表達明顯下降，提示MIP-1α主要參與了深靜脈血栓形成后的病理生理過程，也就是說，MIP-1α與DVT形成后血栓的溶解、機化過程密切相關。同時通過檢測MIP-1α的mRNA在人群深靜脈血栓患者中表達變化，發現MIP-1α在深靜脈血栓形成及形成后的血栓溶解中發揮了重要的調控作用[23]。因此，認為MIP-1α將有可能作為深靜脈血栓形成預后判斷以及肺栓塞（PE）診斷的預測因子，為血栓相關性疾疾病提供新思路。

3 小結與展望

MIP-1α廣泛存在于人類與動物體內，參與了機體炎癥反應、宿主防御、血栓溶解等病理生理過程。盡管近年來較多研究顯示MIP-1α與多種肺部疾病密切相關，但我們仍然無法全面深入了解MIP-1α在肺部疾病中的作用，因此還需不斷探索關于MIP-1α參與各種疾病的發病機制及疾病進展，特別是肺部疾病包括慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、肺癌等的診療將會取得更大的進展，這將可能成為一種新的臨床診療檢測指標，為預防及治療提供新方向。