微小核糖核酸與肺動(dòng)脈高壓的研究進(jìn)展

劉一凡 劉迎龍 顧 虹 劉玉華 司 銳 蘇俊武

作者單位：261053 濰坊醫(yī)學(xué)院（劉一凡）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院-北京市心肺血管疾病研究所 小兒心臟中心（劉迎龍 顧虹 劉玉華司銳 蘇俊武）

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一種以肺血管阻力進(jìn)行性增高為主要特征的一組疾病，如果未行有效治療，會(huì)引起右心功能不全甚至導(dǎo)致死亡，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、影響因素眾多，至今未被清晰闡述。根據(jù)世界衛(wèi)生組織對(duì)PAH的分類，分為特發(fā)性PAH、遺傳相關(guān)PAH、藥源（或毒源）性PAH和相關(guān)病因所致PAH[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅因先天性心臟病而引發(fā)的PAH的患病率為1.6～12.5/10萬[2]。由于其較高的發(fā)病率和致死率，有關(guān)PAH防治方面的研究成為了熱點(diǎn)。肺血管重構(gòu)是PAH發(fā)生的重要病理表現(xiàn)之一，也是其疾病發(fā)生過程中不可逆的病理特征。病變主要累及肺小、中動(dòng)脈，主要由于肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（polmnary aortic endothelial cells，PAEC）和肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（pulmonary aortic smooth muscle cells，PASMC）功能異常所導(dǎo)致，導(dǎo)致具有特征性的同心圓和叢樣病變形成。不論哪種類型，幾乎有著共同的病理學(xué)改變：PAEC增生；肺動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增生、遷移、收縮；成纖維細(xì)胞激活、增生、遷移；炎癥反應(yīng)。近些年對(duì)于發(fā)病機(jī)制的研究不外乎基因、后天影響和環(huán)境因素等幾個(gè)方面。有研究表明，內(nèi)皮素、前列腺素和磷酸二酯酶等途徑均與PAH的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，也因此研發(fā)了相應(yīng)藥物。盡管這些藥物對(duì)PAH有一定的效果，但仍未能有效控制疾病發(fā)生過程中諸如細(xì)胞增殖、遷移等惡性進(jìn)程，該病的死亡率仍然很高。在基因水平，針對(duì)在肺血管重構(gòu)過程中，控制各組成細(xì)胞功能改變的關(guān)鍵靶點(diǎn)定位研究可能成為PAH防治方面研究的新熱點(diǎn)。

微小核糖核酸（microRNA）是一種在廣大生物體內(nèi)均有表達(dá)的內(nèi)源性非編碼核苷酸序列，通過識(shí)別特定信使RNA（mRNA）的3′非翻譯區(qū)（3′-UTR），從抑制翻譯過程或影響轉(zhuǎn)錄物產(chǎn)物穩(wěn)定性等方面來干擾目的蛋白質(zhì)的合成。迄今為止人類基因庫中約2 500個(gè)miRNAs已經(jīng)被報(bào)道，這些miRNA與超過60%的人類蛋白質(zhì)的編碼基因相關(guān)，在整個(gè)細(xì)胞活動(dòng)和人類細(xì)胞基因表達(dá)的微調(diào)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。microRNA的調(diào)控作用在多種疾病的發(fā)生過程中已被證實(shí)，認(rèn)為miRNA豐度平衡與內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)，而對(duì)miRNA表達(dá)水平的調(diào)節(jié)可能影響諸如PAH的病理過程。事實(shí)上，已經(jīng)有一系列證據(jù)表明，miRNA豐度的良好平衡對(duì)于維持肺血管系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，而miRNA水平失衡在PAH的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用[3-4]。本綜述重點(diǎn)關(guān)注microRNA在已明確參與PAH病理生理過程的信號(hào)通路中的功能，總結(jié)了近些年關(guān)于microRNA與PAH方面的研究進(jìn)展。

1.與肺動(dòng)脈高壓相關(guān)的微小核糖核酸

（1）微小核糖核酸的生物合成及功能：microRNA是一類近年來發(fā)現(xiàn)的長(zhǎng)約22個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼小分子RNA，它存在于高等生物、植物、單細(xì)胞生物、甚至病毒當(dāng)中。哺乳動(dòng)物的microRNA生成是一系列復(fù)雜的過程，始于細(xì)胞核，通過兩步主要的酶促反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。首先，microRNA的編碼基因在RNA聚合酶II催化下轉(zhuǎn)錄，并且通過“戴帽”和“加尾”（5′端甲基化、3′端多聚腺苷酸環(huán)化）修飾后形成一條具有莖環(huán)結(jié)構(gòu)的RNA片段，稱為初級(jí)miRNA（pri-miRNA）其莖環(huán)結(jié)構(gòu)可以被稱為微處理器的蛋白質(zhì)復(fù)合物識(shí)別。其次，大多數(shù)pri-miRNA在一種名為Drosha的特異性核糖核酸酶和其配體蛋白DGCR8的幫助下切割成為長(zhǎng)度大約60個(gè)核苷酸、具發(fā)夾結(jié)構(gòu)的RNA分子，稱為前體miRNA（premiRNA）。這些具有發(fā)夾結(jié)構(gòu)的RNA通過核輸出蛋白exportin5主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)[5]，被另一種稱為Dicer的RNase III酶在配體分子Argonaute（Ago2）、HIV-1反式激活應(yīng)答RNA結(jié)合蛋白（trans-activation response ribonucleic acid binding proteins，TRBP）和/或PKR激酶蛋白激活劑（double-stranded RNA-dependent protein kinase activating protein，PACT）的協(xié)助下，最終催化產(chǎn)生大約22個(gè)核苷酸長(zhǎng)度的成熟的雙鏈microRNA[5-6]。雙鏈miRNA中通常只有一條鏈參與與RNA誘導(dǎo)的沉默相關(guān)復(fù)合物（RISC）整合，microRNA“種子區(qū)”（seed region）的2-8個(gè)核苷酸與靶基因mRNA3′端的相應(yīng)序列結(jié)合，如果mRNA與microRNA完全互補(bǔ)配對(duì)，mRNA則被降解；如果配對(duì)不完全，則microRNA在翻譯水平抑制蛋白的生成。這表明microRNA是在轉(zhuǎn)錄后水平對(duì)生物過程進(jìn)行調(diào)控的。

（2）與PAH相關(guān)的microRNA：關(guān)于microRNA及其在不同疾病中作用的相關(guān)研究不斷增加，尤其在癌癥和心血管疾病領(lǐng)域。事實(shí)上，在過去的幾年中，已經(jīng)有研究表明microRNA在心血管系統(tǒng)中表達(dá)的不平衡可導(dǎo)致各種心血管疾病的發(fā)生，肺動(dòng)脈血管壁中的miRNA在維持血管穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，這些miRNA途徑的失調(diào)參與了PAH的發(fā)病機(jī)制[4，8]。

1）微小核糖核酸-21與PAH：因microRNA調(diào)節(jié)多個(gè)mRNA靶點(diǎn)，又根據(jù)基因在生物體內(nèi)不同的細(xì)胞、組織、器官呈現(xiàn)特意性表達(dá)特征，據(jù)此推測(cè)microRNA的表達(dá)也具有器官、組織和細(xì)胞的特異性。miR-21定位于人的17號(hào)染色體的跨膜蛋白49（transmembrane protein 49，TMEM49）編碼基因內(nèi)部，該基因有獨(dú)立的啟動(dòng)子區(qū)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。miR-21作為microRNA龐大家族的一員是進(jìn)些年研究的熱點(diǎn)，其在心血管疾病中的作用也得到了充分證實(shí)。

在缺氧動(dòng)物模型中，miR-21在小鼠的遠(yuǎn)端肺小動(dòng)脈中表達(dá)增加[9]，同樣條件下的PASMCs[9-10]和PAECs[11]中也出現(xiàn)了其表達(dá)增強(qiáng)的現(xiàn)象。Sarkar等發(fā)現(xiàn)，缺氧處理人原代PASMCs24 h后，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)miR-21表達(dá)上調(diào)，同時(shí)通過靶向下調(diào)程序性細(xì)胞死亡蛋白4（programmed cell deaths 4，PDCD4）、Sprouty 2蛋白（SPRY2）和過氧化物酶體增殖物激活 受 體-α（peroxisome proliferators-activated receptorsα，PPARα）的基因表達(dá)，從而使PASMCs增殖與遷移增加、凋亡減少[10，12]，然而抑制miR-21表達(dá)可以防止和逆轉(zhuǎn)缺氧誘導(dǎo)的PAH[9]。因此，可以通過評(píng)估m(xù)iR-21水平來估計(jì)PASMC增殖、遷移以及PAH發(fā)展的程度[10]。在White等的研究中miR-21缺失的的小鼠PAEC中PDCD4/caspase-3軸呈激活狀態(tài)并誘導(dǎo)產(chǎn)生PH。相反，在缺氧和應(yīng)用SU5416（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑）模型中，過度表達(dá)的miR-21影響了PDCD4的表達(dá)從而避免小鼠發(fā)生PAH[13]。Pullamsetti及其同事利用缺氧小鼠和野百合堿誘導(dǎo)大鼠模型，研究了miR-21拮抗劑對(duì)PAH的進(jìn)展和右心功能的影響。在這兩種模型中，抗miR-21均能降低肺動(dòng)脈的肌化程度降低右心室收縮壓[14]。雖然大量研究已經(jīng)證明了miR-21和PAH之間的聯(lián)系，但PAH中miR-21的功能在不同的動(dòng)物模型誘導(dǎo)方式、不同的組織細(xì)胞中可能不一致。根據(jù)Caruso及其同事報(bào)道，miR-21在野百合堿（Monocrotaline，MCT）誘導(dǎo)的PAH的大鼠肺中下調(diào)，但在缺氧誘導(dǎo)的PAH中不下調(diào)[7，10]，而在Parikh及其同事的研究中miR-21的含量在MCT處理的大鼠中出現(xiàn)時(shí)間依賴性的變化[7，11]。尚不清楚這種差異是否是由于不同劑量的MCT或miR-21測(cè)量過程中不同的標(biāo)準(zhǔn)化方法所致。另外，miR-21的抗PAH作用在缺氧+SU5416（選擇性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（Flk-1/KDR）抑制劑）模型中得以驗(yàn)證[11，13]，但在單一缺氧模型中miR-21則表現(xiàn)為對(duì)PAH形成的促進(jìn)作用[9]。這種矛盾可能一部分由于兩種誘導(dǎo)方式之間的PAH嚴(yán)重程度和組織病理學(xué)變化的差異所導(dǎo)致：缺氧+SU5416 PAH模型的病理特征在于PAEC增殖加劇，其更接近地模擬人PAH[11，13]。然而在缺氧PAH模型中，對(duì)PAEC增殖影響較小，主要是PASMC增殖相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，因此抑制miR-21可防止PASMC增殖和遷移，從而抑制PAH[15]。這些看似矛盾的結(jié)論可能由于miR-21在參與PAH發(fā)病機(jī)制的各種細(xì)胞類型中的作用不同。總之，miR-21在PAH中的作用是復(fù)雜的，有必要以空間和時(shí)間的方式進(jìn)一步的研究充分闡明miR-21參與PAH的機(jī)制。

2）微小核糖核酸-143/145與PAH：miR-143和miR-145在一個(gè)多順反子簇中有序排列，受共同的啟動(dòng)子區(qū)域調(diào)控，并被轉(zhuǎn)錄為一種共同的pri-miRNA[16]，因此常作為一組microRNA加以研究。miR-143/145簇位于小鼠18號(hào)染色體[17]或人類染色體5q33的1.7-kb高度保守區(qū)內(nèi)[18]。由于miR-143/145在心臟，血管和內(nèi)臟平滑肌細(xì)胞中表達(dá)最豐富，因此它被認(rèn)為是為平滑肌細(xì)胞特異性miRNA。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)miR-145參與PAH的發(fā)病機(jī)制，研究證明暴露于缺氧條件下的野生型小鼠以及PAH患者中miR-145的表達(dá)均增加，此外還觀察到miR-145基因敲除小鼠和用miR-145抑制劑處理后的小鼠對(duì)缺氧誘導(dǎo)的PAH發(fā)生有顯著的保護(hù)作用[20]。

PASMC在各種條件誘導(dǎo)產(chǎn)生的生長(zhǎng)因子刺激下細(xì)胞表型會(huì)從收縮型向增殖型轉(zhuǎn)化，若組織中大量PASMC維持在增殖表型會(huì)導(dǎo)致血管增厚、管腔狹窄的發(fā)生。miR-143和miR-145的一些下游靶標(biāo)已被鑒定，并且miR-143/145已被證明是維持平滑肌細(xì)胞收縮表型和功能所必需的[16，21]。例如在大鼠主動(dòng)脈血管SMC中，miR-145通過抑制KLF5，導(dǎo)致心肌素的誘導(dǎo)激活和平滑肌細(xì)胞特征標(biāo)記物例如α-SMA，鈣調(diào)蛋白和平滑肌肌球蛋白重鏈的表達(dá)增加，維持細(xì)胞收縮表型[19]，Davis-Dusenbery及其同事還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，TGP-β和BMP4是通過分別誘導(dǎo)心肌素表達(dá)或心肌素相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（myocardin-related transcription factors，MRTFs）的核易位，使pri-miR-143/145轉(zhuǎn)錄增加生成更多的成熟miR-143/145，來抑制KLF4表達(dá)和增加收縮基因表達(dá)從而維持細(xì)胞收縮表型的[22-23]。Courboulin等[24]也發(fā)現(xiàn)了KLP-5在PAH模型中含量增加，并且抑制這種蛋白質(zhì)在MCT誘導(dǎo)的大鼠PAH模型中能提供有益的作用。此外還有研究指出，具有II型骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體（BMPR2）基因突變的PAH患者在重構(gòu)的肺動(dòng)脈和復(fù)雜病變（同心和叢狀血管病變）中具有較高的miR-145水平，表明miR-145是BMP信令的下游目標(biāo)并在PAH血管病變中起作用[19]。除了影響PASMC表型，Cheng等人在大鼠頸動(dòng)脈球囊損傷模型中證明了miR-145與內(nèi)膜新生有關(guān)，在損傷血管中使用攜帶腺病毒的miR-145恢復(fù)miR-145表達(dá)可降低新生內(nèi)膜形成和KLP-5活化[19]。然而，Caruso在研究中還發(fā)現(xiàn)了缺氧處理單獨(dú)原代PASMCs和PAECs后miR-145表達(dá)并無明顯變化，這說明miR-145的表達(dá)在細(xì)胞水平和在體水平并不一致[20]。miR-145在PAH發(fā)生過程中在相應(yīng)細(xì)胞中的功能及具體機(jī)制仍有待于深入研究。

3）微小核糖核酸-223與PAH：miRNA-223（miR-223）最初被描述為骨髓特異性miRNA，在骨髓譜系的細(xì)胞中可見高水平表達(dá)，粒細(xì)胞顯示最高水平[25-26]，并作為幾種腫瘤過程的生物學(xué)標(biāo)志物[27-29]。有研究顯示，它在神經(jīng)保護(hù)中發(fā)揮重要作用[30]，并作為骨骼肌和心肌組織損傷的標(biāo)志[25，31]。Caruso等[7]曾報(bào)道過慢性低氧處理的PAH大鼠肺中發(fā)現(xiàn)miR-223減少的現(xiàn)象。在對(duì)PASMC和PAEC生物行為影響的機(jī)制方面，Shi等[32]指出，血管內(nèi)皮細(xì)胞中的miR-223通過靶向β1整合酶拮抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）介導(dǎo)的細(xì)胞增殖、遷移等過程從而抑制血管生成，是一種抗血管生成的miRNA。Meloche等人發(fā)現(xiàn)miR-223在PAH-PASMCs和野百合堿誘導(dǎo)的PAH大鼠的肺中表達(dá)出現(xiàn)下調(diào)，并且證明miR-223通過直接抑制PAH-PASMC中的PARP-140（一種DNA修復(fù)酶，細(xì)胞凋亡中核心成員半胱天冬酶的切割底物，在DNA損傷修復(fù)與細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用）起到抗增殖和促凋亡的作用[33]。近期，Yan等[34]在原代培養(yǎng)PASMC的和PAH大鼠模型體內(nèi)中證實(shí)了RhoB是大鼠PASMC中miR-223的直接靶標(biāo)，這一結(jié)果與先前報(bào)道的在人類細(xì)胞系中hsa-miR-223靶向結(jié)合RhoB的3′端的結(jié)果非常吻合[35]。同時(shí)還進(jìn)一步證明了miR-223通過在轉(zhuǎn)錄后水平靶向調(diào)控RhoB和MLC2抑制PASMC增殖和遷移從而減輕缺氧引發(fā)的肺血管重構(gòu)和PAH；mir-223表達(dá)激活劑使用后，由于缺氧引發(fā)的小、中型肺動(dòng)脈中層膜增生以及在rPASMC和hPASMC中應(yīng)力纖維組裝等過程均顯著減少，說明mir-223能拮抗體內(nèi)缺氧引發(fā)的肺動(dòng)脈壓力升高和遠(yuǎn)端小動(dòng)脈肌化[34]。盡管大多數(shù)證據(jù)證明了mir-223在拮抗血管重構(gòu)中的積極作用，然而，Rangrez等[36]就發(fā)現(xiàn)在主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞（vasacular smooth muscle cells，VSMCs）中過度表達(dá)miR-223有促進(jìn)增殖并顯著增強(qiáng)細(xì)胞遷移的作用。這些研究結(jié)果啟示我們miR-223的功能可能存在組織特異性。最近，有研究發(fā)現(xiàn)了由heartrelated circRNA-miR223-ARC通路對(duì)于抗心肌肥大和心力衰竭的作用，這有可能為miR223與PAH的研究提供新的方向[37]。

2.微小核糖核酸與整合素β蛋白（integrin beta，ITGB）

整合素是一種由非共價(jià)連接的α亞基和β亞基組成的跨膜糖蛋白。最初被認(rèn)為主要參與維持細(xì)胞粘附和組織完整性，然而進(jìn)一步的研究表明，整合素還通過影響細(xì)胞活性、增殖、分化、遷移、形態(tài)、極性等方面參與炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答和腫瘤發(fā)生等過程[38-41]。整合素直接或功能性關(guān)聯(lián)以下因子，激活下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑來影響細(xì)胞行為：細(xì)胞內(nèi)銜接子如p130Cas和Grb2；胞質(zhì)酪氨酸激酶如Src家族（SRCfamily tyrosine kinase，SFK）和粘附斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）；生長(zhǎng)因子受體如表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）；細(xì)胞因子受體如IL-3受體[42]。通過以上途徑整聯(lián)蛋白的信號(hào)傳導(dǎo)可以“溝通內(nèi)外”，通過與其配體結(jié)合后將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)入胞內(nèi)，影響肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重排以及相關(guān)蛋白（包括細(xì)胞因子）的基因表達(dá)和轉(zhuǎn)錄以影響細(xì)胞過程。然而，計(jì)算預(yù)測(cè)表明，miRNA可以通過調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)通路和功能的來實(shí)現(xiàn)對(duì)整聯(lián)蛋白表達(dá)的調(diào)控。這在其他疾病的研究中已被大量證實(shí)，例如，miR-31的過度表達(dá)下調(diào)整合素α2，α5，αV和β3，并間接影響乳腺癌細(xì)胞中整合素β1的表達(dá)，從而抑制癌細(xì)胞侵襲并降低轉(zhuǎn)移發(fā)生概率[43]。另外，據(jù)報(bào)道m(xù)iR-29b可抑制肝星狀細(xì)胞中膠原蛋白I和膠原蛋白II的表達(dá)，并降低整合素β1的表達(dá)[44]。此外，miR-29抑制肝星狀細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，暗示miR-29可以作為靶向治療肝纖維化的潛在靶點(diǎn)。除了下調(diào)膠原和整合素β1，在大鼠模型中也證明了miR-29出對(duì)鹽敏感的高血壓和腎損傷的保護(hù)作用[45]。miR-124在成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞系中的過度表達(dá)抑制了腫瘤的遷移和侵襲，伴隨著整合素β1的表達(dá)下降[46]。一項(xiàng)研究報(bào)道，β3整合素降低VEGF受體2（VEGFR2）的表達(dá)，抑制VEGF/VEGFR誘導(dǎo)的血管生成和腫瘤生長(zhǎng)，從而調(diào)節(jié)血管生成來影響腫瘤的生長(zhǎng)[47]。Anita等提出了，PASMCs中的整合素與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用有助于類似PAH等血管重構(gòu)性疾病的進(jìn)展[48]。在最近的研究中，Daile等證明了，通過整合素αvβ3/FAK/AKT通路破壞抑制骨保護(hù)素能減弱肺小鼠的動(dòng)脈高血壓形成[49]。根據(jù)這些研究，整合素有可能和PAH的許多病理過程產(chǎn)生聯(lián)系。

3.結(jié)語

PAH的病理生理學(xué)是異質(zhì)性和多因素的，使得未來治療的進(jìn)步和生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)具有挑戰(zhàn)性。藥物治療需要安全有效，理想情況下應(yīng)該在疾病的早期階段使用；然而，為了早期識(shí)別，需要使用更具體的生物標(biāo)志物。miRNA的發(fā)現(xiàn)和功能特征大大增加了我們對(duì)細(xì)胞生物學(xué)的理解，并且它們無處不在的表達(dá)和對(duì)不同信號(hào)通路的影響使其成為細(xì)胞功能的中心調(diào)節(jié)器。一些表達(dá)水平與PAH嚴(yán)重程度相關(guān)的miRNA可用作PAH診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物。此外，一些研究已經(jīng)證明了肺和血漿miRNA水平之間的相關(guān)性，使得通過qPCR測(cè)量miRNA成為一種簡(jiǎn)單、無創(chuàng)和經(jīng)濟(jì)的診斷方式。miRNA表達(dá)的失調(diào)作為PAH發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵事件已經(jīng)得到證實(shí)，一些研究表明，通過模擬物或microRNA拮抗劑恢復(fù)miRNA表達(dá)，可以逆轉(zhuǎn)不同動(dòng)物模型中的PAH。因此，這些小規(guī)模的翻譯調(diào)控因子為生物標(biāo)記和治療開辟了新的研究途徑。然而，由于miRNA的結(jié)構(gòu)，數(shù)量和變異性，miRNA qPCR的標(biāo)準(zhǔn)化仍然困難；關(guān)于作為潛在治療的miRNA，沒有任何基于PAH miRNA的治療應(yīng)用于臨床。目前，涉及PAH的miRNA的研究數(shù)據(jù)呈指數(shù)增長(zhǎng)，正如目前熱門研究的參與PAH發(fā)展和右心衰竭的miRNA。將來，miRNA在靶組織中有效的、選擇性遞送技術(shù)也是至關(guān)重要的，這可能需要新的策略來調(diào)節(jié)基因傳遞系統(tǒng)，并通過使用合適的載體來轉(zhuǎn)運(yùn)選擇性藥物和核酸。