骨質疏松發病機制及相關治療藥物研究進展

孟令儀，周博宇，張晶瑩，隋自潔，孫蘭，高峰

吉林省疾病預防控制中心，吉林長春 130062

人類的骨骼始終處于一種不斷更新的動態的平衡中，而且貫穿整個生命過程[1]，這個過程主要包括骨形成和骨吸收兩個部分[2]。當骨吸收大于骨形成會發生骨量丟失的情況，骨質疏松隨之發生[3-4]。骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是指由于骨量減少，骨結構被破壞導致骨的脆性增加、骨密度減低，骨折風險增高為特征的全身性骨病[5-6]。這種疾病在松在老年人、絕經后的婦女群體中發病率非常高，據WHO的預計到2050年，其骨質疏松患者總數將達 2.21億[7]。在中國，OP已經躍居常見病、多發病的第七位，發病率呈逐年上升的趨勢。有文獻指出，中國骨質疏松癥女性患病率為男性的3倍。OP發病率高卻又無有效的治療方法，由OP引起的疼痛、疲乏無力等癥狀嚴重降低了患者的生活質量，增加了患者家庭的經濟負擔，還影響了患者的壽命，因此OP除了已經成為亟待關注的公共衛生事件之外，也是國內外醫學工作者廣泛關注的課題。作者通過閱讀大量國內外文獻，對當前骨質疏松癥研究進展及治療藥物進行了總結，希望能對骨質疏松癥的治療及藥物的開發提供幫助。

1 骨質疏松癥的發病機制

在分子生物學上，OP的發病機制主要受到遺傳基因、轉錄因子、信號通路、激素水平、細胞因子等多因素調控。骨重建是骨形成和骨吸收保持動態平衡的過程，對骨代謝分子機制研究本文也主要從骨形成與骨吸收兩個方面來進行介紹。

1.1 骨形態發生蛋白（BMPs）

BMPs主要在骨形成的過程中起作用，它通過提高ALP及骨鈣蛋白的基因表達來影響成骨細胞的分化，進而對OP進行調節作用[8]。也可以作用于特定的間充質干細胞，誘導分化為軟骨和骨細胞，影響骨骼的生長、發育；相關學者的研究表明BMP-2能加快骨痂形成，縮短骨缺損愈合的時間[9]。

1.2 轉化生長因子beta

轉化生長因子beta(TGF-β)是一種具有多種生物活性的蛋白多肽，主要功能是調節細胞增殖、分化以及胚胎發育和組織修復等。它由成熟的骨細胞產生，在骨折愈合初期即開始表達[10]。TGF-β是維持骨重建的重要因子，也是骨形成與骨吸收偶聯的重要因子。相關研究表明絕經后患有骨質疏松癥的婦女血清中TGF-β水平顯著降低、骨折風險增加，由此推測TGF-β水平下降可能是骨質疏松癥的發病因素之一[11]。

1.3 微小 RNA（miRNA）

miRNA是一進化非常保守的短的非編碼RNA，它能夠同時調節骨形成和骨吸收，在維持骨重建的過程中起這重要作用。因此異常的miRNA信號傳導可導致骨質疏松癥的發生[12]。現在以有研究證明miR-34b/c在成骨細胞分化過程中被 BMP-2誘導并上調。并且miR-34b/c也通過直接影響幾種重要的成骨細胞相關因子的活性 （如 Runx2、Satb2、Notch1和Notch2）來影響成骨細胞的分化。因此miR-34b/c的過表達降低了成骨細胞活性，導致骨質疏松病癥的發生[13]。

1.4 甲狀旁腺激素 (parathyroid hormone，PTH)

PTH含有84個氨基酸，它可以同時促進間充質干細胞向成骨細胞分化和破骨細胞的生成[14]。短期或間斷注射PTH可明顯刺激成骨細胞介導的骨形成，但是持續性的高水平PTH注射，會使骨吸收大于骨形成，最終導致骨量丟失。有研究表明，PTH對骨形成的促進作用大于對骨吸收促進作用，但其對骨形成或骨吸收作用的調節機制復雜，值得進一步研究[15]。

1.5 Wnt/β-catenin信號通路

Wnt信號通路是骨重建過程中的重要信號通路，因此相關研究也比較多，比較豐富。該信號通路主要是調節成骨細胞的分化與成熟。首先Wnt蛋白與相應的受體LRP5/6結合，激活下游β-catenin使其進入到細胞核內，指導成骨細胞分化過程中的關鍵調控因子Runx2、osterix等基因的表達，達到促進成骨細胞分化的目的，最終影響骨的形成[16]。

1.6 RANKL/RANK/OPG信號通路

OPG／RANK／RANKL系統是指骨保護素(Osteoprotegerin，OPG)與破骨細胞前體分泌的核因子－κB受體活化因子 (Receptor Activatorof Nuclear FactorκB，RANK)競爭性結合核因子－κB受體活化因子配體 (Receptor Activatorof Nuclear Factor-κB Ligand，RANKL)，如果能夠阻斷RANKL－RANK信號通路，減少向破骨細胞傳遞的信號，就能達到抑制破骨細胞分化、成熟的目的[17-18]。最新研究表明，OPG可通過自噬相關基因抑制破骨細胞分化和骨吸收[19]，Tsukasaki等[20]通過體外及體外實驗發現RANKL是現今發現的誘導破骨細胞分化最重要的分子。原發性骨質疏松癥由于雌激素缺乏以及老年群體OPG水平過低，這兩個因素影響了 OPG／RANK／RANKL系統的平衡，最終導致絕經后骨質疏松、老年性骨質疏松的發病。

OP的發病除了與上述的調控因子及信號通路有關之外，還與肌肉含量、缺乏運動等物理因素有一定的關系。因此在治療骨質疏松藥物的研究中，各種關鍵蛋白、轉錄因子、配體和抑制劑等都可以當成研究的目標，擴大骨質疏松藥物的研究范圍。

2 骨質疏松癥的治療藥物

2.1 雌激素

雌激素是內分泌系統產生的類固醇性激素，它參與人體骨骼生理、病理的相關過程，在骨重建過程中起這重要的作用。雌激素可通過抑制破骨細胞內溶酶體酶的產生，減少骨吸收作用。現在治療骨質疏松常用的雌激素包括外源性雌激素、植物性雌激素（大豆異黃酮）、選擇性雌激素受體調節劑。外源性激素作用是抑制破骨細胞的分化和增殖，增強成骨細胞的活性；植物性激素可以起到類似內源性雌激素的生理生化作用；選擇性雌激素受體調節劑是人工合成的一種非激素類物質，在骨代謝過程中能夠起到類似雌激素的作用[21]，臨床上常用的雷洛昔芬就屬于這一類型的藥物，有研究表明，食用雷洛昔芬還有能明顯增強骨密度，減少骨折風險[22]。

2.2 PTH及其類似物

用于治療骨質疏松癥的甲狀旁腺激素類藥物主要是重組人甲狀旁腺素1-34（特立帕肽）。特立帕肽(teriparatide，PTH1-34)是PTH的活性片段，絕經后骨質疏松患者服用后，顯著增加骨密度，降低骨折的風險。而且與其他骨吸收抑制劑比如狄諾塞麥、阿侖膦酸鈉等聯合作用更能顯著增加骨密度。同時還能減弱雙膦酸鹽類藥物對骨轉換水平的抑制作用[23]。狄諾塞麥（denosumab）是美國Amgen公司開發的一種藥物，主要作用機理是與RANK蛋白競爭性結合RANKL蛋白，有點類似OPG的作用效果，最終抑制破骨細胞的分化和激活，降低破骨細胞活性，達到治療骨質疏松的目的[24]。狄諾塞麥使用簡單，國內外大量臨床試驗證明它可以明顯降低骨轉化標志物，顯著提高骨密度，是骨質疏松治療指南中的一線用藥[25]。

2.3 降鈣素

降鈣素是甲狀腺細胞分泌的一種多肽類激素，它的作用機制直接抑制破骨細胞的分化與增殖，降低破骨細胞的數量，破壞骨骼的動態平衡，起到治療骨質疏松的作用。目前人工合成的降鈣素包括鮭魚降鈣素、鰻魚降鈣素、豬降鈣素等。在劉利鋼[26]的臨床試驗中，降鈣素能增加骨質疏松患者的骨密度，同時能減輕患者疼痛。但是降鈣素對破骨細胞的作用卻是一過性的，停止使用降鈣素后破骨細胞的活性在還可以恢復，因此降鈣素短期療效明顯，長期療效欠佳。

2.4 組織蛋白酶K抑制劑

組織蛋白酶K由破骨細胞分泌的半胱氨酸蛋白酶，是破骨細胞中表達量最高與溶骨活性最強的蛋白酶，它通過降解骨膠原來分解骨組織，促進骨內形成空腔。組織蛋白酶K抑制劑奧達卡替是一種抑制破骨細胞的分化的典型性藥物，該藥物通過抑制組織蛋白酶K的活性，在不減少破骨數量的情況下，降低破骨細胞的吸收活性的，最終通過減少骨吸收而增加骨密度，達到治療骨質疏松病癥的目的[27-28]。

2.5 c-Src激酶抑制劑

c-Src激酶是一種膜相關蛋白，能夠增加破骨細胞的活性，在骨代謝過程中起著重要的作用。針對于此科研工作者研發出了c-Src激酶抑制劑來治療骨質疏松病癥，其中塞卡替尼就是一個典型的c-Src激酶抑制劑。Hannon等[29]的研究表明，塞卡替尼可以降低破骨細胞的活性，顯著降低骨吸收標志物水平，抑制骨吸收作用，而不影響骨形成標志物的表達。此外，塞卡替尼作為一種抗腫瘤藥物應用于乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等多種癌癥的治療中，它可明顯降低癌癥晚期骨轉移患者血清中骨吸收標志物的水平[30]。

2.6 硬化蛋白抗體

骨硬化蛋白屬于一種促骨吸收的調控因子，可以影響骨重建的過程，這種蛋白僅由成熟的骨細胞分泌，通過結合 LRP5/6受體抑制 Wnt/β-catenin通路減少成骨作用[31]。骨硬化蛋白抗體通過抑制硬化蛋白活性，減少骨吸收的同時促進骨形成，從而增加骨密度。硬化蛋白抗體是當前治療骨質疏松癥的非常重要的一種藥物。

2.7 αV β3 整合素受體拮抗劑

αVβ3整合素與相應的受體結合后影響破骨細胞的成熟、分化。如果阻斷 αVβ3整合素與受體結合，就可以抑制破骨細胞發揮功能，達到影響骨吸收的目的。有研究表明 αVβ3整合素拮抗劑 HSA-ARLDDL、L-000845704都可以顯著降低骨吸收標志物水平且不影響成骨細胞分化和鈣沉積。特別大劑量L-000845704還可以有效增加髖骨骨密度，L-000845704作為有效的抗骨質疏松新藥引起科研工作者的廣泛關注[32]。

3 總結與展望

綜上所述，骨質疏松癥是一種復雜的多因素的慢性疾病，隨著科學的不斷進步，對成骨細胞與破骨細胞生物學研究的不斷深入，以各種調控轉錄因子、信號通路為靶點的新型藥物不斷被開發出來，但是很多的藥物有較大不良反應或不適合長期用藥，例如激素類藥物，長時間使用會增加乳腺癌、子宮癌的風險，降鈣素長時間使用會有惡心、嘔吐、低血鈣等不良反應；臨床上常用的藥物狄諾塞麥長時間的使用也會破壞骨重建過程，影響骨骼功能。這些個不良反應限制了這些藥物的更長時間、更廣泛的應用。希望隨著研究的不斷深入，會逐漸出現新的針對各個靶點的治療藥物，或者尋找到其他的更安全更有效的代替藥物，能夠更有效地維持骨重建的動態平衡，使之成為治療骨質疏松癥的更有效的方法，同時減少患者的疼痛，提高患者的生存質量。