晚期肝癌靶向及免疫治療的研究進展

胡小鵬，高建

1.重慶醫科大學第二臨床學院，重慶 400000；2.重慶醫科大學附屬第二醫院消化內科，重慶 400000

原發性肝癌 （Hepatocellular Carcinoma HCC）是肝臟最常見的惡性腫瘤，也是全世界范圍內第二大癌癥相關死亡原因[1]。乙型肝炎病毒、酒精、丙型肝炎病毒導致的肝硬化是HCC發生的主要危險因素。東南亞、非洲撒哈拉沙漠以南地區乙肝病毒感染率高，HCC罹患率高；而在日本、美國、歐洲部分地區，丙肝病毒感染是罹患HCC的首要危險因素[1-3]。

HCC患者一旦出現相應癥狀或影像學檢查提示肝臟占位病灶，疾病大多已介晚期，伴肝內或肝外轉移。選擇性肝動脈化療栓塞、射頻消融、手術切除、肝移植這些治療方式便失去指征。值得注意的是，全身系統治療，包括新型分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的問世，為HCC患者帶來了希望。已進行的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗為上述藥物治療晚期肝癌提供了有力的循證依據。

1 分子靶向治療

1.1 侖伐替尼的作用機制

血管生成在腫瘤生長中起著至關重要的病理作用[4]，而受體酪氨酸激酶（RTK）信號通路已被確定為血管生成的關鍵調節因子，包括在內皮細胞或血管壁細胞中表達的血管內皮生長因子受體 （VEGFR），成纖維細胞生長因子受體（FGFR），人肝細胞生長因子受體（HGFR），血小板生長因子受體（PDGFR），內皮細胞TEK酪氨酸激酶（TIE2）和肝配蛋白（EPH）介導的信號通路[4]。而侖伐替尼靶向作用于參與腫瘤血管生成和惡性轉化的上述部分RTK（例如，血管內皮生長因子受體1-3（VEGFR1-3），成纖維細胞生長因子受體 1-4（FGFR1-4），血小板源性生長因子受體-α（PDGFR-α），KIT 和 RET）[5]。 其中，VEGFR-2 是主要的促進血管生成的血管內皮生長因子（VEGF）家族受體[6]，它能結合所有 VEGF-A亞型，VEGF-C和 VEGF-D，而VEGF-A與VEGFR-2結合可以誘導不同信號傳導途徑的級聯反應，例如PLC-γ-Raf激酶-MEK-MAP激酶途徑和PI3K-AKT途徑，最終導致細胞增殖和內皮細胞存活[7]。侖伐替尼可以和VEGFR-2結合并競爭性抑制前者與VEGF的結合，從而抑制下游信號轉導過程，實現高效的抗腫瘤作用。此外，該藥可能通過調節基質金屬蛋白酶（MMP）/基質金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）之間的平衡發揮抗腫瘤效應[8]。

1.2 侖伐替尼治療晚期肝癌的研究進展

在一項Ⅱ期臨床試驗中，研究者給予46例無法手術或局部治療的HCC患者1次/d 12mg的侖伐替尼口服。結果顯示中位進展時間（TTP）為7.4個月。17例患者（37%）對該藥部分應答，19例患者（41%）病情穩定。中位生存期（OS）為18.7個月。最常見的不良事件包括高血壓（76%），手足綜合征（65%），食欲下降（61%）和蛋白尿（61%）。由于不良反應導致劑量減少和暫停服藥的患者分別有34 d（74%）和10 d（22%）。此外，早期（30 d內）撤藥或減少藥物劑量的患者較正常服藥的患者體重更低。結論是侖伐替尼1次/d 12 mg的劑量能有效發揮其在晚期肝癌患者中的抗腫瘤效應，并且藥物不良反應在可接受范圍之內；同時有必要對體重較輕的患者進行早期劑量調整[9]。在一項Ⅲ期臨床試驗（REFLECT）中，954例患者被隨機分配到侖伐替尼組（n=478）（體重低于60 kg的患者1次/d 8 mg，體重高于60 kg的患者1次/d 12 mg）或索拉非尼組（n=476）（2 次/d 400 mg）進行治療。 侖伐替尼組的患者中位OS為13.6個月，不低于索拉非尼組的患者（中位OS為12.3個月；P＞0.05），中位無進展生存期（PFS）為7.4個月，顯著高于索拉菲尼組的3.7個月（P＜0.001）,中位 TTP 為 8.9 個月，顯著高于索拉菲尼組的3.7個月（P＜0.001），因而滿足非劣效性標準。值得注意的是，接受治療的患者中侖伐替尼組的客觀應答率（根據實體腫瘤的應答評估標準）為18.8%（<1%完全應答和18%部分應答），而索拉菲尼組為6.5%（<1%完全應答和6.5%部分應答）。最常見的不良事件包括發生在侖伐替尼組的高血壓201例（42%），腹瀉184例（39%），食欲減退162例（34%）和體重減輕147例（31%），以及發生在索拉菲尼組的手足綜合征249例（52%），腹瀉 220例（46%），高血壓 144例（30%）和食欲下降127例（27%）[10]，提示兩治療組不良事件發生情況相似。故侖伐替尼于2018年7月及9月分別獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）和我國食品藥品監督管理局批準單藥用于未接受過系統治療的晚期肝癌患者。

2 免疫治療

2.1 程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）信號通路及其抑制劑的作用機制

PD-1是共抑制信號的受體，由T細胞和B細胞表達，也在骨髓中表達，并通過結合PD-L1/PD-L2抑制T細胞的抗原特異性活化。 PD-L2僅由樹突細胞表達，而PD-L1由樹突細胞和各種組織表達，包括血管、心臟、肺和胎盤。PD-1在正常小鼠或健康人的外周血中幾乎檢測不到，而在感染和炎癥反應中T細胞活化晚期，PD-1才會表達。在上述條件下，PD-1通過循環的效應T細胞以特別高的水平表達在外周血中。與PD-1相反，PD-L1在正常生理條件下在外周組織中組成型表達。在誘導免疫反應后，幾乎所有免疫活性細胞，包括T細胞和B細胞，開始表達PDL1。此外，大多數癌細胞通過下述機制表達PD-L1。相反，PD-L2的表達和功能受到限制，因為它僅由抗原呈遞細胞表達并參與淋巴結中T細胞的活化。這可以解釋為什么PD-L2在腫瘤免疫中作用有限，而抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體相對有效。

在通過主要組織相容性復合物（MHC）呈遞的腫瘤抗原的表面T細胞抗原受體（TCR）識別后，活化的T細胞通過釋放穿孔素或顆粒酶并將細胞因子（主要是干擾素γ）遞送至癌細胞來傳遞信號以攻擊癌細胞。在這種刺激下，癌細胞表達PD-L1，其與PD-1結合作為防御機制，導致抑制性信號傳遞至細胞毒性T淋巴細胞，從而降低其效力（免疫逃避或免疫耐受）。

如果此時使用抗PD-1抗體，它將解除免疫應答的負調節，使機體恢復攻擊癌細胞的能力。也就是說，與傳統的化療或分子靶向治療不同，抗體治療通過恢復先天抗癌免疫系統的功能來提高對癌細胞的攻擊效力，這是一種強大而精確的抗癌武器[11-16]。抗PD-L1抗體具有相似的作用[17]。此外，據報道PD-L1是一種可以預測抗PD-1抗體效應的生物標志物[18]。然而，也發現了一些不表達PD-L1的腫瘤患者受益于抗PD-1 抗體[19]。

2.2 PD-1抑制劑代表藥物

納武單抗（Nivolumab，抗 PD-1）是美國 FDA批準的首個肝癌免疫檢查點抑制劑。在評估nivolumab作為HCC患者二線治療藥物療效的Ⅰ期和Ⅱ期開放性非對比臨床試驗（CheckMate040）[20]中，20%的患者顯示出客觀應答，并且與之前的索拉非尼治療無關。Nivolumab治療耐受性良好，患者持久應答。這是一項非隨機試驗，因此研究人員正在進行一項Ⅲ期隨機試驗（NCT02576509），將nivolumab與索拉非尼作為晚期肝癌的一線治療進行比較[21]。

帕博利珠單抗（Pembrolizumab）是另一種針對PD-1的抗體，研究人員在接受過索拉非尼治療且不耐受或治療后有疾病進展的影像學證據的HCC患者中對其進行了開放性Ⅱ期試驗[22]。結果顯示Pem brolizumab有效且可耐受，在104例患者中，1例患者完全應答，16例患者部分應答。進展和無進展生存的中位時間為4.9個月，生存期的中位時間為12.9個月。Pembrolizumab于2018年11月獲得美國FDA批準。基于nivolumab作為二線療法的功效[20]，其他免疫檢查點抑制劑正在作為晚期肝癌患者的一線療法進行測試，包括替雷利珠單抗（tislelizumab，抗PD-1）和度伐單抗（durvalumab，抗 PD-L1），通過破壞 PD-1 和PD-L1之間的相互作用，預計會產生與阻斷該信號通路的其他藥物相似的結果。

3 結語

侖伐替尼及PD-1/PD-L1抑制劑的出現為晚期肝癌患者帶來了希望，而目前有關上述兩類藥物的臨床試驗仍開展較少，需要更多高質量數據支持其在肝癌一線治療中的地位。同時，肝癌患者常有肝硬化基礎，肝臟代謝能力降低，抗腫瘤藥物毒性反應明顯。因此，平衡好藥物的安全性和有效性也是未來研究人員需要解決的問題。