產后抑郁癥與甲狀腺功能關系的研究進展

祝穎　陳一丹　韓怡雯　王星　李夢倩

[摘要] 產后抑郁癥（Postpartum depression，PPD）發病率高，是生育常見的并發癥之一，對產婦、嬰兒、家庭和社會均可造成不可估量的損害。多種因素可引起PPD的發生，目前多項研究表明下丘腦-垂體-甲狀腺（Hypothalamus-pituitary-thyroid，HPT）軸功能紊亂參與PPD的發生，但兩者間的具體聯系尚未明確。本文從妊娠期甲狀腺功能變化、促甲狀腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）、游離三碘甲狀原氨酸（Free triiodothyronine，FT3）、游離甲狀腺素（Free thyroxine，FT4）水平變化對PPD的影響、甲狀腺自身抗體與PPD的關系以及抗PPD治療對甲狀腺功能影響等方面對PPD與甲狀腺功能關系研究進展做一綜述，以期為深入了解和治療PPD帶來新的啟示。

[關鍵詞] 產后抑郁癥;甲狀腺激素;甲狀腺自身抗體

[中圖分類號] R714.7? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）35-0165-04

Advances in research on the relationship between postpartum depression and thyroid function

ZHU Ying1? ?CHEN Yidan1? ?HAN Yiwen1? ?WANG Xing2? ?LI Mengqian1

1.Department of Psychosomatic Medicine， the First Affiliated Hospital of Nanchang University， Nanchang? ?330006， China; 2.Medical Experimental Teaching Center， Nanchang University， Nanchang? ?330031， China

[Abstract] The incidence of postpartum depression （PPD） is high， which is one of the common complications of birth， and can cause immeasurable damage to maternal， infant， family and society. A variety of factors can cause the occurrence of PPD. At present， many studies have shown that the hypothalamic-pituitary-thyroid （HPT） axis dysfunction is involved in the occurrence of PPD， but the specific relationship between the two is not clear. The research progress on the relationship between PPD and thyroid function was reviewed from the aspects of the changes in thyroid function， the effect thyroid stimulating hormone （TSH）， free triiodothyronine （FT3） and free thyroxine （FT4） levels on PPD， the relationship between thyroid gland autoantibodies and PPD and the effect of anti-PPD treatment on thyroid function during pregnancy， in order to provide new insights for understanding and treating PPD.

[Key words] Postpartum depression; Thyroid hormone; Thyroid autoantibodies

美國精神病協會《精神障礙診斷和統計手冊》第5版將產后抑郁癥（Postpartum depression，PPD）定義為一種在圍產期發病（在妊娠期間或分娩后4周內出現心境癥狀）的重性抑郁發作[1]。國外報道PPD的發病率為10%～15%[2]，國內報道發病率為10%～38%[3]。相比發達國家，PPD在中低收入國家發病率更高，是生育最常見的并發癥之一。PPD的臨床表現為激惹、哭泣、焦慮、心境不穩和對自身狀態以及嬰兒健康的過度擔憂，患者常失去照顧嬰兒和生活自理的能力，有的甚至會出現自殺觀念。PPD可造成產婦精神痛苦的增加和身體機能的減退，對社會和家庭造成無法估量的損失。據報道[4]，多種危險因素可引起PPD的發生，主要包括社會心理因素和生物學因素兩方面。社會心理因素來源于心境和焦慮問題病史、嚴重的生活事件以及伴侶和母親的支持等。

生物學因素涉及內分泌因素、免疫系統炎癥過程和遺傳因素等。在妊娠、分娩過程中，孕產婦的免疫環境和激素水平發生改變，皮質醇、催乳素、TSH和甲狀腺激素在內的多種激素水平均呈動態改變，在產后24 h內，由于胎兒的娩出，變化幅度最大。眾多發病機制的研究中，下丘腦-垂體-甲狀腺（Hypothalamus-pituitary-thyroid，HPT）軸功能紊亂已成為當前研究的一大熱點。研究指出HPT軸神經內分泌功能異常所致的甲狀腺功能紊亂與PPD的發生存在關聯，但兩者間的具體聯系，甲狀腺激素和抗體水平的變化能否成為PPD發生的預測因素和治療效果的評價指標尚未明確。本文旨在探討和總結PPD發生與甲狀腺功能變化的關聯，從而為PPD的預防和治療提供理論依據。

1 妊娠期甲狀腺功能的變化

1.1 妊娠期甲狀腺生理變化

妊娠期間，甲狀腺刺激因子的產生、碘的相對缺乏及甲狀腺素結合球蛋白水平的升高等生理變化，引起了分娩前后包括促甲狀腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）、游離三碘甲狀原氨酸（Free triiodothyronine，FT3）、游離甲狀腺素（Free thyroxine，FT4）等HPT軸所涉及的激素和甲狀腺過氧化物酶抗體（Thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體 （Thyroglobulin antibody，TGAb）等甲狀腺自身免疫性疾病相關抗體在內的反映甲狀腺功能的各項指標發生改變。其中胎盤產生的人絨毛膜促性腺激素在分子結構上與TSH具有85%的同源性，因而可起到類似TSH的作用。較高水平的人絨毛膜促性腺激素可刺激甲狀腺增大，同時可通過HPT軸負反饋作用，抑制腺垂體釋放TSH，致使血漿中的TSH含量降低;隨著胎盤娩出，人絨毛膜促性腺激素含量在體內迅速下降而TSH仍維持較低水平[5]。碘缺乏不僅存在于碘營養缺乏地區的婦女中，也普遍存在于妊娠期婦女中，這與孕婦尿碘排泄增加和胎兒甲狀腺對碘的需求增多有關。妊娠期婦女基礎代謝率增加，碘消耗增多呈相對缺乏狀態，以碘為原料的甲狀腺激素生成不足，主要表現為亞臨床甲狀腺功能減退。妊娠期雌激素水平升高，其刺激肝臟甲狀腺素結合球蛋白的產生較正常升高150%，過多產生的甲狀腺素結合球蛋白引起血清總三碘甲狀原氨酸（Serum total triiodothyronine，TT3）、血清總甲狀腺素（Serum total thyroxine，TT4）濃度升高并達到正常值上限，FT3、FT4濃度相對較低，在分娩后一周仍保持較低水平[6]。

1.2 妊娠期TSH、FT3、FT4水平變化

妊娠期婦女甲狀腺激素和抗體水平會發生變化，因此甲狀腺功能的檢測不僅是對妊娠期甲狀腺疾病篩查、診斷的有效指標，也被建議作為對產后不良、自身免疫性疾病和PPD等的預測因素[7]。羅軍等[8]通過對702例孕齡為14～21周的婦女進行甲狀腺功能相關指標的測定，發現孕中期婦女相對于健康體檢非孕婦女，FT4水平無統計學差異，懷孕組婦女TSH水平高于健康體檢非孕婦女，而懷孕組婦女TPOAb水平明顯高于健康體檢非孕婦女。結合我國多家醫院對妊娠期甲狀腺功能相關指標參考區間的統計得出：妊娠期血清 FT3、FT4、TSH水平均較非妊娠期下降;FT3、FT4值總體呈持續下降趨勢，在妊娠中晚期下降趨于平穩;TSH水平在妊娠早期相對于正常婦女降低20%以上，中期上升，晚期較中期略下降[9-10]。可見懷孕后，孕婦機體生理環境發生改變，激素水平波動性變化，甲狀腺功能改變，TSH、FT3、FT4水平正常范圍與未懷孕時發生變化。

2 甲狀腺功能變化對PPD的影響

2.1 妊娠期TSH水平變化對PPD的影響

TSH是由腺垂體分泌的一種具有促進甲狀腺濾泡上皮細胞增生、甲狀腺激素合成和分泌作用的激素。2017年美國甲狀腺協會修訂的指南僅支持妊娠早期TSH參考區間上限較非妊娠期降低，若當地無參考區間可用時，使用TSH參考上限為4 μIU/mL。Sara M等[11]對347例甲狀腺功能正常的妊娠晚期婦女進行前瞻性研究，發現分娩時TSH水平升高與產后6個月出現抑郁癥狀的風險增加有關，而與產后早期抑郁無相關性，其產生的可能機制是：妊娠晚期及分娩后基礎代謝率升高，母親對甲狀腺激素需求增加，低水平的甲狀腺激素通過HPT軸的負反饋作用引起TSH的一過性增加。通過測量產后第7天靜脈血甲狀腺功能相關指標，劉米賽[12]發現抑郁癥組血清TSH水平明顯低于正常對照組，差異具有統計學意義，且TSH水平與抑郁自評量表評分呈顯著負相關。該研究表明PPD的發生與產后甲狀腺功能異常尤其是TSH水平的降低有關。嚴俊等[13]通過測量初產婦產后第2天靜脈血甲狀腺功能相關指標，也得出了PPD的發生與僅表現為TSH水平下降這類亞臨床甲狀腺功能異常有關的結論。TSH與PPD的相關作用機制目前尚不清楚，可能是TSH在妊娠期間負反饋作用于HPT軸，引起FT3、FT4水平改變，從而共同參與PPD的發生。這些臨床試驗都表明妊娠期TSH水平變化與PPD發生有關，妊娠晚期高水平的TSH，產后早期低水平的TSH可能與PPD發生相關，但目前研究主要是針對妊娠晚期以及產后早期，仍需要更多的臨床研究支持兩者相關性，進而深入了解妊娠期TSH水平變化對PPD的影響作用機制。

2.2 妊娠期FT3、FT4水平變化對PPD的影響

雖然游離甲狀腺激素在總甲狀腺激素中所占比例很低，但它們在促進機體生長發育、提高機體神經系統的興奮性以及維持機體正常新陳代謝等方面起著重要作用。在妊娠期間，FT3、FT4分泌過高或不足對孕婦和胎兒均會產生不良影響。有研究報道，甲狀腺素有擬β-去甲腎上腺素（β-norepinephrine，β-NE）和擬5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能的功能，甲狀腺素分泌不足可以引起β-NE受體及5-HT受體功能低下，抑制去甲腎上腺素的釋放，導致抑郁癥的發生。Lambrinoudaki Irene等[14]研究發現產后第1周抑郁癥發生率增加與分娩時以及產后第4天血清中FT3、FT4水平較低有關;Pedersen CA等[15]認為產前TT4和FT4濃度低于正常甲狀腺功能水平的婦女在產后18周內更易出現產后抑郁癥狀;Wissart Janice等[16]研究表明妊娠晚期（28周以后）和產后早期（6周）以TT4水平降低為主的甲狀腺功能減退與PPD顯著相關。這些研究皆認為妊娠晚期及產后早期低水平的FT3、FT4與PPD發生相關。其可能機制是，在分娩前后機體處于持續應激狀態，下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能活動相對增強，既促進了皮質醇的分泌，也在一定程度上抑制了HPT軸的功能，導致TT4合成和分泌減少，出現血漿FT4水平較低的狀態[17]。80%的TT3是在外周組織中由TT4轉換而來，TT4分泌的減少引起TT3水平下降，FT3水平也隨之降低，低水平的FT3、FT4致使其擬β-NE和擬5-HT功能降低，導致患者出現產后抑郁癥狀。由此可見妊娠晚期及產后早期低水平的FT3、FT4與PPD發生相關，但體外補充甲狀腺激素是否能降低PPD的發生率尚未得知，仍需要更多的臨床研究支持兩者相關性。

2.3 妊娠期甲狀腺功能減退對PPD的影響

甲狀腺功能減退癥（甲減）是妊娠期最常見的一種甲狀腺功能異常性疾病，妊娠期甲減包括臨床甲減和亞臨床甲減，其發病率高，不僅增加了孕婦流產率和胎兒死亡率，還對后代的認知發育產生不利影響。林艷等[18]研究發現甲減孕婦存在TSH、TPOAb、TGAb高表達，TT4、FT4低表達，應用左甲狀腺素替代治療可改善甲狀腺功能，降低甲狀腺自身抗體水平，降低產后不良妊娠結局的發生。蔡海瑞等[19]研究表明甲狀腺功能減退孕婦組與甲狀腺功能正常孕婦組相比，在產后1、3、6個月，產后抑郁的發生率顯著升高，差異均具有統計學意義，而在產后12個月差異則無統計學意義;且該研究指出愛丁堡產后抑郁量表評分與FT4水平呈負相關，與TSH水平呈正相關，而與TPOAb是否陽性無關。方娜[20]研究也發現妊娠期甲減與PPD的發生有關，孕期若能合理治療甲狀腺功能減退癥狀，可降低PPD的發病率。由此可見，與甲狀腺功能正常孕婦相比，妊娠期甲減孕婦發生PPD的風險更高，孕期若能合理治療改善甲狀腺功能，可降低其PPD的發病率。

2.4 妊娠期甲狀腺自身抗體與PPD的關系

在正常孕婦中TPOAb和TGAb具有一定的陽性率，其中TPOAb的陽性率為10%～13%，而TGAb的陽性率為9%～14%[21]。目前一些研究發現妊娠、產后不同時期TPOAb、TGAb陽性與PPD發生有關。Pop VJ等[22]研究認為妊娠早期TPOAb陽性與PPD的發生相關，隨著自身免疫不斷下調，妊娠晚期TPOAb的水平變化在PPD的發生中不起重要作用。但是Harris等[23]研究發現妊娠晚期合并TPOAb、TGAb陽性與PPD的發生有較強的相關性，抗體陽性的妊娠晚期婦女PPD發病率及相關抑郁評分明顯高于抗體陰性組。嚴俊等[13]將278例初產婦通過愛丁堡產后抑郁量表分為PPD試驗組與非抑郁癥對照組，比較兩組產后第2天血清TPOAb 及TGAb水平，發現差異均無統計學意義;劉米賽[12]通過100例初產婦的研究也得出了相同的結論。另一篇系統評價對最終納入的11篇關于妊娠期和產后不同時期TPOAb陽性與PPD發生相關的文章，Meta分析得出妊娠早期至中期孕婦TPOAb陽性與PPD發生有關，可以將其作為PPD發生的預測因素之一[24]。由此可見孕婦妊娠早中期甲狀腺自身抗體陽性增加了PPD的發生率，產后甲狀腺自身抗體陽性與PPD發生無關，而妊娠晚期甲狀腺自身抗體陽性是否與PPD發生相關仍存在爭議，仍需要進一步研究。

3 抗PPD治療與甲狀腺功能的關系

目前針對PPD患者的治療主要分為心理治療和藥物治療。這些治療方式均可引起PPD患者甲狀腺功能相關指標水平的變化，這些指標的改變也會對PPD患者的治療效果產生影響。王麗等[25]研究發現使用鹽酸氟西汀聯合森田心理療法干預1個月后，對比單純鹽酸氟西汀干預組患者，聯合干預組產后抑郁癥狀得到顯著改善，患者血清TSH、皮質醇水平降低，差異具有統計學意義。張穎等[26]研究指出在PPD的治療中，相較于單純氟西汀藥物治療組，腦波同步、重復經顱磁刺激聯合氟西汀藥物治療組在治療第6周末TSH水平下降明顯，差異具有統計學意義。柴麗婭等[27]研究認為合并亞臨床甲減的孕早期孕婦通過左旋甲狀腺素片治療，顯著改善了妊娠結局，特別是TPOAb陽性的孕婦。

綜上所述，甲狀腺功能紊亂與PPD的發生，抗PPD相關治療對甲狀腺功能的影響均提示甲狀腺功能變化與PPD的發生發展具有一定的相關性。目前研究普遍認為產后早期低水平的TSH，妊娠晚期及產后早期低水平的FT3、FT4與PPD發生相關。妊娠早期甲狀腺自身抗體陽性增加了PPD的發生率，而妊娠晚期甲狀腺自身抗體陽性是否與PPD發生相關仍存在爭議。相對于甲狀腺功能正常孕婦，妊娠期甲減孕婦更易發生PPD，孕期予以相應藥物治療改善甲狀腺功能，可降低產后不良妊娠結局的發生率。

4 問題和展望

目前多數研究表明甲狀腺功能與PPD存在密切聯系，但兩者間的具體作用機制尚未明確。今后的研究應該注意以下問題：第一，PPD的發病原因復雜多樣，最好能夠考慮綜合多種因素的影響及各因素之間的相互作用來多角度看待兩者之間的關聯;第二，目前關于PPD與甲狀腺功能關系的研究不多且研究樣本較少，更多研究著眼于簡單探索兩者間是否有所關聯，對兩者間是否存在因果聯系尚未明確，應擴大樣本含量，注意實驗設計的嚴謹性。第三，實驗設計時增加治療方面的對比研究。

PPD是一種常見病，多發病，對產婦、嬰兒、家庭和社會均可造成不可估量的損害，如何預防PPD的發生，降低PPD的發生率，并針對PPD提出新的治療方案將是未來一大研究方向。針對下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能紊亂可能參與了PPD的發生，仍需要更多前瞻性研究，來印證是否可以將TSH、甲狀腺激素和甲狀腺自身抗體陽性作為妊娠常規孕檢措施及PPD的預測因素。

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（收稿日期：2019-03-09）