耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌感染治療策略

宋羽希，李福祥

耐碳青霉烯腸桿菌(CRE）被美國疾病預防和控制中心(CDC)視為全球健康的緊急威脅。目前用于治療CRE的抗生素有限，多粘菌素、替加環素、磷霉素和氨基糖苷類是治療CRE感染的重要藥物，然而其臨床效用受到藥物動力學和副作用的限制。碳青霉烯類藥物在CRE感染的治療中也發揮著重要作用，尤其是最低抑菌濃度（MIC）較低的CRE感染[1]。最近已批準或處于開發階段的“新”藥也為CRE感染治療提供了選擇，但這些藥物并非對所有的CRE菌株都有活性。筆者概述了抗CRE的“新”“舊”抗生素及優化治療方案，以促進CRE感染的合理用藥。

1 “舊”抗生素

1.1 多粘菌素 多粘菌素是多肽類抗生素，包括多粘菌素B和多粘菌素E（粘菌素）。多粘菌素對CRE具有良好的體外活性，但存在異質性耐藥現象，一般需通過大劑量或聯合方案解決。多粘菌素治療窗窄，治療濃度為2.0 μg/ml，接近2.5 μg/ml的濃度會導致腎毒性，目前推薦的負荷劑量為9 MU，維持劑量為 4.5 MU，1次/12 h；或者 3MU，1次/8 h，可根據腎功能調節維持劑量[2]。有數據顯示，對于CRE感染患者，含多粘菌素的聯合治療比單藥治療更有益[3]。然而，在某些地區CRE對粘菌素的耐藥率達40%[4]。

1.2 替加環素 替加環素是甘氨酰環素，組織滲透廣泛，皮膚、腸道、膽囊、肺內組織濃度高，而血漿、尿液濃度相對較低。與氨基糖苷類藥物相比，替加環素無腎毒性，但在治療產KPC酶肺炎克雷伯菌（KPC-KP）的泌尿系統感染時，其細菌清除率較低[5]。替加環素單藥對大多數產KPC酶的菌株沒有殺菌活性[6]，所以一般不單用替加環素治療CRE感染。

對于CRE嚴重感染，大劑量替加環素方案（200 mg負荷劑量和100 mg/12 h維持劑量）可能會改善臨床結局。對于呼吸機相關性肺炎、創傷及腹部手術后的CRE感染，使用包含大劑量替加環素的聯合治療方案死亡率明顯降低[7]。然而，對于CRE引起的血流感染，大劑量替加環素聯合治療與標準劑量聯合治療相比，死亡率無顯著差異[8]。因此，在評估感染部位后，CRE感染危重患者可考慮使用大劑量替加環素的聯合治療方案。

1.3 磷霉素 磷霉素對80%的CRE有體外活性，包括產金屬酶（MBLs）的腸桿菌。在其他替代藥物選擇有限時，磷霉素可作為聯合方案的一部分治療CRE感染，而其單藥治療常用于泌尿系統感染[9]。目前，磷霉素口服制劑還不能用于CRE引起的全身感染，多數國家只批準3 g/d的口服劑量治療不復雜的膀胱炎。根據人體藥物代謝/藥物效應動力學（PK/PD）模型估計，每天可能需要口服6～12 g磷霉素才能達到有效的血清和組織濃度，但仍需要更多的數據來評估大劑量磷霉素潛在的安全問題[10]。

1.4 氨基糖苷類 氨基糖苷類藥物對CRE感染的微生物清除率可達88%，但毒性（耳毒性和腎毒性）及難以達到的PK/PD目標值限制了其的使用[11]。臨床上常使用包含慶大霉素(5～7 mg，1 次/24 h)或阿米卡星(15～20 mg，1 次/24 h)的聯合方案來治療CRE感染。研究發現，使用高劑量阿米卡星[＞25 mg/(kg·d)]在危重患者中達到PK/PD目標的概率較高[12]。

1.5 米諾環素 米諾環素屬于四環素類抗生素，可作為CRE感染序貫療法的一種選擇。然而，目前只有體外研究證明米諾環素對CRE有活性[13]。

2 碳青霉烯類優化治療策略

2.1 聯合用藥 即使在產碳青霉烯酶的腸桿菌（CPE）間，細菌對碳青霉烯類藥物的MIC值仍有明顯的差異，這使得碳青霉烯類藥物在CRE或CPE中變得復雜。但有研究發現，在各種聯合治療方案中，含碳青霉烯類藥物的方案對CRE感染的治療效果較好[14]。當美羅培南MIC≤8 mg/L時，將碳青霉烯與另一種活性物質聯用可明顯改善CRE感染患者的預后[15]。

2.2 增加劑量和延長靜脈滴注時間 碳青霉烯類抗菌藥物作用為時間依賴型，游離藥物濃度超過 MIC的時間(fT＞MIC)達到40%以上時，能滿足臨床感染治療需求。動物感染模型研究表明，增加碳青霉烯類藥物的劑量，可以有效清除碳青霉烯MIC值較低的細菌[16]。臨床數據也顯示，在美羅培南MIC為32～64 mg/L的分離株中，大劑量（2 g，1次/8 h）長時間（＞3 h）輸注美羅培南可以達到PK/PD目標[17]。

2.3 雙碳青霉烯療法（DCT） 雙碳青霉烯療法通常指厄他培南聯合多利培南、美羅培南的方案，其原理是厄他培南對KPC酶親和力高而優先被水解，從而保證另一種碳青霉烯類藥物的治療濃度[18]。一項治療產KPC酶肺炎克雷伯菌（KPC-KP）感染的病例對照研究顯示，與其他聯合方案相比，使用DCT方案28 d死亡率更低[19]。目前的報道建議，在其他藥物選擇受限的情況下，可使用DCT治療KPC-KP感染[7]，而該方案對金屬酶(如NDM)的療效需進一步研究。

3 已獲美國食品和藥物管理局（FDA）批準的“新”藥物

3.1 頭孢他啶/阿維巴坦（CAZ/AVI） CAZ/AVI是一種新的 β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑（BLBLI）組合，于 2015 年2月批準用于治療復雜性腹內感染和復雜性尿路感染，并于2018年1月批準用于醫院獲得性肺炎和呼吸機相關性肺炎。阿維巴坦（avibactam）屬于二氮雜雙環辛酮化合物(DBOs)，可抑制 A 類（SHV、CTX-M 和 KPC）、C 類（AmpC）和某些D類β-內酰胺酶（OXA-48），但不能抑制 B類金屬β-內酰胺酶[7]。初步數據顯示，與傳統CRE療法相比，使用新BLBLI組合治療KPC-KP感染，患者有更好的臨床結局[20]。不同KPC亞型頭孢他啶/阿維巴坦的MIC值有差異，其中KPC-3比KPC-2菌株檢測到更高的MIC50，甚至在產KPC-3酶的菌株中發現了對CAZ/AVI耐藥的菌株[21]。體外研究顯示，CAZ/AVI與“舊”抗菌藥物具有協同作用，但仍缺乏最佳聯合方案的數據。氨曲南(ATM)對MBLs有活性，但易被許多其他β-內酰胺酶（ESBL、AmpC酶）水解，因此，CAZ/AVI與ATM組合為治療CRE感染(包括產MBLs菌株)提供了有希望的選擇，目前氨曲南/阿維巴坦正在臨床試驗中。

3.2 美羅培南/Vaborbactam（MER/VAB） MER/VAB也是一種新的BLBLI組合，于2017年8月批準用于治療包括腎盂腎炎的泌尿系統感染。Vaborbactam是一種新型含硼絲氨酸β-內酰胺酶抑制劑，可抑制A類、C類β-內酰胺酶，對99%產KPC酶的腸桿菌有體外活性，對B類和D類β-內酰胺酶沒有活性[22]。不同KPC亞型的菌株之間，MER/VAB的MIC值無明顯差異[23]。與CAZ/AVI相比，MER/VAB對于產KPC菌株的抗菌活性更強，而且耐藥性傾向更低，但需要更多的數據證明是否MER/VAB可以作為CAZ/AVI耐藥的拯救療法[24]。

3.3 Plazomicin Plazomicin是新型氨基糖苷類藥物，于2018年6月批準用于成人泌尿系統感染。與“舊”氨基糖苷類藥物相比，Plazomicin增加了氨基糖苷修飾酶的穩定性，使其對產KPC腸桿菌活性增強，但對產MBLs細菌的活性仍然有限[23]。與傳統療法相比，Plazomicin治療CRE感染死亡率更低，但血肌酐增加更高[25]。基于療效和安全性問題，目前暫無推薦其在血流感染中使用的證據。

3.4 Eravacycline 是一種新型含氟的四環素類衍生物，于2018年8月批準用于治療復雜性腹腔內感染。該藥對產ESBL、KPC和OXA酶的腸桿菌科菌有活性，對CRE的體外活性是替加環素的2倍[26]。初步研究顯示，對于復雜性腹內感染，Eravacycline靜脈制劑的療效不亞于厄他培南、美羅培南。然而，對于復雜性尿路感染，其療效不如左氧氟沙星[7]。

3.5 Recarbrio Recarbrio是包含亞胺培南/西司他丁及新型β-內酰抑制劑relebactam的復合制劑，于2019年7月被批準用于復雜性腹腔內感染及復雜性尿路感染。relebactam和阿維巴坦一樣屬于DBOs，可以抑制A類、C類β-內酰胺酶，但不能抑制 OXA-48酶[27]。目前關于Recarbrio治療CRE感染療效的臨床數據有限。

4 正在開發的抗生素

頭孢地爾 （Cefiderocol）是一種新型的鐵載體頭孢菌素，該藥能抑制所有已知的β-內酰胺酶，包括金屬酶和絲氨酸碳青霉烯酶，對包括CRE在內的多種革蘭陰性菌均有強大的體外和體內活性[28]。

5 小結

碳青霉烯耐藥腸桿菌感染給臨床治療帶來了極大的挑戰，目前關于CRE感染的最佳療法還未確定。雖然使用大劑量碳青霉烯、多粘菌素和替加環素可改善CRE感染患者的預后，但由于現有數據質量不理想，目前尚未對CRE感染的聯合治療提出可靠的建議，而越來越多的證據支持聯合方案治療CRE感染的危重患者。研究表明，DCT是治療CRE嚴重感染的合理策略，但需進一步研究受益于DCT的目標患者和分子表型。4種新型藥物并不是對所有碳青霉烯酶都有活性，仍需進一步評估其臨床效力和潛在安全問題。總之，CRE感染的治療應個體化，需要結合耐藥菌的分子表型、疾病嚴重程度和感染部位、抗菌藥物的PK/PD特點等綜合考慮。