pANCA陽性、MTHFR C677T基因純合突變、Hcy升高的復(fù)發(fā)性腦梗死1例

舒 民，劉 欣，王 佩，宋文杰，郭亞平

病例患者，男，59歲，因言語不清伴右側(cè)肢體麻木無力5 h急診科就診入院。既往腦梗死病史13年無明顯后遺癥，高血壓病史10年，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史年限不詳。入院查體：血壓 168/83 mmHg。嗜睡，構(gòu)音障礙，右側(cè)鼻唇溝淺，右下肢活動差，右側(cè)巴氏征陽性。GCS評分13分，NIHSS評分不能進行。頭顱CT示腦內(nèi)多發(fā)腔隙灶，未見出血。血常規(guī)、凝血、血糖、肝、腎功能未見異常。初步診斷為腦梗死，無明確溶栓禁忌，但家屬拒絕溶栓，轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科給予常規(guī)保守治療。2 d后，患者肢體無力癥狀較入院時加重，頭顱核磁示左側(cè)大腦半球多發(fā)梗塞，腦內(nèi)多發(fā)小軟化灶，腦動脈硬化性改變，伴管腔多發(fā)狹窄。頸部血管彩超示雙側(cè)頸動脈內(nèi)-中膜不均增厚伴斑塊（多發(fā)），左側(cè)頸內(nèi)動脈頻譜形態(tài)異常，顱內(nèi)段閉塞。Hcy 81.28 mol/L，血糖、血脂、腫瘤標志物、肝炎病毒標志物等均未見異常。診斷為腦梗死；高血壓3級；冠心病；高Hcy血癥。給予改善循環(huán)、促醒、清除自由基、營養(yǎng)神經(jīng)、抗血小板等綜合治療。為了解患者全身血管情況和明確病因，行雙下肢血管彩超示動脈內(nèi)膜損害伴斑塊；雙腎動脈彩超示阻力指數(shù)增高?；颊呷硌軗p害嚴重，檢測抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）：核周型 ANCA（p-ANCA）陽性（++）。因Hcy明顯升高，進一步檢測亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）C677T基因示TT型。補充診斷顯微鏡下多血管炎，給予激素沖擊治療，補充葉酸、B12、B6降Hcy等治療。

治療1 w后，患者復(fù)查Hcy 36.36 mol/L，明顯下降，但因右下肢活動差，構(gòu)音障礙未能明顯緩解，情緒焦慮，且血壓一直波動于110/70 mmHg～155/85 mmHg，給予積極心理干預(yù)，聯(lián)合針灸康復(fù)治療2 w，患者情緒穩(wěn)定，血壓控制良好，好轉(zhuǎn)出院。

討論ANCA是機體免疫系統(tǒng)功能紊亂針對中性粒細胞胞漿內(nèi)多種成分發(fā)生免疫應(yīng)答，由B淋巴細胞分泌的一類免疫球蛋白[1]，是血管炎的血清學(xué)標志物。ANCA可作用于中性粒細胞使其異常死亡破裂，釋放大量酶類及其他內(nèi)容物，直接損傷血管壁內(nèi)皮細胞，使血管發(fā)生炎癥反應(yīng)。血管內(nèi)皮可維持器官表面光滑，降低器官摩擦以利于血液流動，因此損傷后血管內(nèi)壁不光滑，血流阻力增加、流速減慢，可引起血管硬化、狹窄、血栓形成、高血壓等病癥。因此，血管炎是多種心腦血管疾病的病變基礎(chǔ)，ANCA陽性可以導(dǎo)致多種疾病發(fā)生。

影像學(xué)資料顯示，本例全身血管受損嚴重，p-ANCA陽性，而且雙下肢和雙腎動脈均已受累，可以明確診斷為顯微鏡下多血管炎[2]。綜合病史及臨床表現(xiàn)等資料，患者腦梗死、高血壓、冠心病等多種心腦血管疾病診斷明確。本次發(fā)現(xiàn)患者腦梗死復(fù)發(fā)、Hcy升高，為明確病因進一步檢測了MTHFR C677T基因示TT型。MTHFR是普遍存在的一種細胞溶質(zhì)酶，基因定位于1號染色體（1p36.6），第677位點易發(fā)生點突變，屬常染色體隱性遺傳[3]。此基因突變使酶失活，功能喪失，葉酸-甲硫氨酸循環(huán)受阻，中間產(chǎn)物Hcy不能被清除，堆積于血液中。葉酸-甲硫氨酸循環(huán)必須的輔因子維生素B12、維生素B6等營養(yǎng)物質(zhì)缺乏，也可使Hcy升高。高Hcy有多種致病機制，如損傷血管內(nèi)皮、誘導(dǎo)平滑肌細胞增殖和氧化應(yīng)激等[4]。因此，高Hcy是腦卒中、高血壓等疾病的高危因素[5-7]。對于高Hcy是促進血管疾病及其并發(fā)癥，還是繼發(fā)于血管病變，仍有爭論[8]。就本例而言，筆者認為MTHFR C677T基因純合突變致Hcy升高，患者又合并ANCA相關(guān)血管炎這一基礎(chǔ)病變，致使心腦血管疾病發(fā)生和復(fù)發(fā)?；颊進THFR C677T基因純合突變致Hcy明顯升高達81.28 mol/L，增加了心腦血管疾病的風(fēng)險，致使腦梗死復(fù)發(fā)。MTHFR C677T基因突變是一種可遺傳的變異，若在首次發(fā)作時就進行基因突變和ANCA檢測，就能夠早期發(fā)現(xiàn)并防治疾病，避免腦梗死復(fù)發(fā)。于泓等[9]認為，及時補充葉酸、維生素B6和甲鈷胺等營養(yǎng)物質(zhì)能夠有效降Hcy。因此，及時給予患者口服葉酸和維生素B族治療1 w后，Hcy水平快速下降到36.36 mol/L，療效良好。

腦梗死患者焦慮、抑郁、煩躁等不良情緒主要是因為疾病造成肢體活動、認知和語言等功能障礙所致[10]。患者本次病后肢體活動和語言障礙持續(xù)存在引起焦慮情緒，甚至血壓頻繁波動，藥物控制困難，影響疾病的康復(fù)，采用積極心理干預(yù)治療的方式，可以有效緩解患者焦慮情緒。

ANCA相關(guān)血管炎致腦血管損傷常表現(xiàn)為滲出性炎性病變，多為亞急性的，可表現(xiàn)為出血和缺血。MTHFR C677T基因突變頻次在中國人群中分布較高，隨著檢測手段的提高和血管炎等診斷標準的更新，疾病診斷率也逐步提高。因此，對心腦血管疾病患者應(yīng)及早行ANCA、MTHFR C677T基因檢測，以盡早明確病因。