2型糖尿病視網膜病變與維生素D相關性分析

金雅美 吳巧敏 秦錚然

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是2型糖尿病主要的慢性微血管并發癥，其發病機制復雜，目前尚未完全明確，且缺乏行之有效的治療方法，是導致成人失明的首要病因[1]。維生素D是一組脂溶性的類固醇衍生物，除調節人體鈣磷代謝外，還能調節細胞的生長、分化，參與機體免疫和炎癥反應[2]，從而參與糖尿病及其大血管病變的進程，但關于維生素D與2型糖尿病視網膜病變的相關性報道則較少。本研究旨在分析2型糖尿病視網膜病變與血清維生素D水平的關系及可能機制,為探索新的糖尿病視網膜病變診治方法提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年9月—2017年8月期間在浙江中醫藥大學附屬第一醫院內分泌科住院診治的2型糖尿病患者178例，根據彩色眼底照相結果將患者分為無視網膜病變組、伴非增殖性視網膜病變組、伴增殖性視網膜病變組三組。選取50例健康體檢者作為健康對照組。本研究經醫院倫理委員會審核通過，患者或家屬以及健康體檢者均簽署知情同意書。

1.2 納入、排除標準 所有患者均符合1999年世界衛生組織（WHO）糖尿病診斷及分型標準，排除伴糖尿病急性并發癥、感染性疾病、風濕性疾病、甲狀旁腺相關疾病、骨質疏松癥、使用維生素D制劑的患者及其他眼病患者。除上述排除標準外，無視網膜病變患者，其尿白蛋白/尿肌酐須在正常范圍內（＜30mg/g）。

1.3 研究方法 （1）全部研究對象均禁食12h，次日清晨靜脈抽血測定各指標。空腹血糖（FBG）、鈣（Ca）、甲狀旁腺激素（PTH）測定由Cobas全自動生化分析儀完成，糖化血紅蛋白測定采取高效液相色譜法。25-羥基維生素D3[25-（OH）D3]測定采用電化學發光法，在Cobase411羅氏全自動電化學發光免疫分析儀上測定，檢測試劑盒和質控品均購自Roche Diagnostics GmbH公司，批內CV≤7.8%,批間CV≤10.7%。（2）彩色眼底照相檢查:采用免散瞳眼底照相法，由專業眼科醫生使用TOPCON-NW8F眼底相機完成，采用糖尿病視網膜病變國際臨床分級標準對眼底病變進行分級診斷[3]。

1.4 統計學方法 數據用SPSS19.0統計軟件處理。所有數據以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析。數據間的相關分析以Pearson相關分析。以Logistic逐步回歸分析探討糖尿病視網膜病變與各變量的相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組間一般臨床資料比較 無視網膜病變組80例，男39例，女41例，年齡38～87歲，平均（57.62±8.50）歲；糖尿病病程 1.2～8.3年，平均（4.20±2.30）年；伴非增殖性病變組52例，男25例，女27例，年齡 36～84 歲，平均（57.64±8.14）歲;糖尿病病程3.6～13.5年，平均（7.90±3.10）年；伴增殖性病變組 46例，男 22例，女 24例，年齡 35～89歲，平均（58.02±9.63）歲；糖尿病病程 4.5～18.4 年，平均（9.80±3.80）年。健康對照組50例，男26例，女24例，年齡32～83歲，平均（57.52±9.58）歲。各組患者年齡、性別比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 各組間血清生化指標比較 伴非增殖性視網膜病變組、伴增殖性病變組糖尿病病程明顯長于無視網膜病變組，且伴增殖性病變組長于伴非增殖性病變組（P均＜0.01）。無視網膜病變組、伴非增殖性視網膜病變組、伴增殖性視網膜病變組三組間FBG及糖化血紅蛋白（HbA1c）的差異無統計學意義（P＞0.05），但均明顯高于健康對照組（P＜0.01）。無視網膜病變組、伴非增殖性視網膜病變組、伴增殖性視網膜病變組三組血清25-（OH）D3均明顯低于健康對照組，且伴非增殖性視網膜病變組、伴增殖性病變組均明顯低于無視網膜病變組,伴增殖性病變組明顯低于伴非增殖性病變組（P均＜0.01）。無視網膜病變組、伴非增殖性視網膜病變組、伴增殖性視網膜病變組三組血鈣均低于健康對照組（P＜0.05 或P＜0.01），但三組間血鈣水平無明顯差異（P＞0.05）。伴增殖性病變組甲狀旁腺激素明顯高于無視網膜病變組、伴非增殖性視網膜病變組（P均＜0.05），但與健康對照組間無明顯差異（P＞0.05），無視網膜病變組、伴非增殖性視網膜病變組、健康對照組三組間甲狀旁腺激素無明顯差異（P＞0.05），見表 1。

表1 2型糖尿病視網膜病變患者及健康體檢者生化指標比較（±s）

表1 2型糖尿病視網膜病變患者及健康體檢者生化指標比較（±s）

注：與健康對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與無視網膜病變組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；與伴非增殖性病變組比較，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01；FBG：空腹血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；25-（OH）D3：25-羥基維生素 D3；Ca：鈣；PTH：甲狀旁腺激素

組 別健康對照組無視網膜病變組伴非增殖性病變組伴增殖性病變組例數50 80 52 46 FBG（mmol/L）4.58±0.51 7.95±1.23**8.13±1.52**8.09±1.68**HbA1c（%）4.72±0.30 8.81±0.97**9.06±1.29**8.93±1.27**25-（OH）D3（ng/mL）33.30±13.07 23.82±5.25**18.75±4.32**△△14.02±4.98**△△▲▲Ca（mmol/L）2.28±0.07 2.22±0.08**2.24±0.07*2.24±0.09*PTH（pg/mL）31.59±7.62 30.49±6.09 30.00±7.54 33.87±11.37△▲

2.3 血清25-（OH）D3與一般臨床資料及其他生化指標比較 Pearson相關分析提示血清25-（OH）D3與空腹血糖（r=-0.761，P＜0.01）、糖化血紅蛋白（r=-0.844，P＜0.01）負相關，與血鈣（r=0.234，P＜0.05）正相關，而與患者年齡、糖尿病病程、甲狀旁腺激素無明顯相關性，見表2。

表2 血清25-（OH）D3水平和其他指標的Pearson相關分析

2.4 2型糖尿病視網膜病變與各指標相關性分析以糖尿病視網膜病變為因變量,其他各指標為自變量,行Logistic逐步回歸分析，結果顯示糖尿病視網膜病變與 25-（OH）D3 顯著負相關（B=-0.495，P＜0.01），與糖化血紅蛋白顯著正相關（B=1.134，P＜0.01），提示低25-（OH）D3和高糖化血紅蛋白是糖尿病視網膜病變發生、進展的獨立危險因素。

3 討論

維生素D3由膽固醇脫氫后再由紫外線照射而生成，在人體內經羥化后可形成25-（OH）D3。25-（OH）D3結構穩定，半衰期長（3周），且濃度較高，能反映機體維生素D的總量及轉化能力，被認為是衡量維生素D營養狀態的最佳指標[4]。本研究發現2型糖尿病患者各組維生素D水平均明顯低于正常對照組（P＜0.01），且隨著糖尿病視網膜病變進展，維生素D水平逐步下降，兩者均有統計學意義（P＜0.01）。Logistic逐步回歸分析顯示低維生素D水平是糖尿病視網膜病變發生、發展的獨立危險因素，與吳萍等的報道一致[5]。由此可以推測維生素D水平降低可能參與了糖尿病視網膜病變的病理過程，在一定程度上可以作為早期預測糖尿病視網膜病變及判斷其嚴重程度的指標。本研究亦發現高糖化血紅蛋白是視網膜病變的獨立危險因素，且維生素D水平與糖化血紅蛋白、空腹血糖呈顯著負相關（均P＜0.01），提示積極控制血糖不僅有利于防治糖尿病視網膜病變，并且可能有利于提升維生素D水平[6]；而另一方面維生素D可通過抑制胰島細胞凋亡，改善胰島素抵抗，進一步改善患者血糖控制，即高維生素D水平與良好的血糖控制兩者之間可能存在正反饋聯系，進而延緩糖尿病視網膜病變[7]。另外，Person相關分析發現25-（OH）D3雖與血鈣正相關，但與PTH無明顯相關性，這可能與血鈣的其他調節機制有關[8]。

糖尿病視網膜病變約發生在20～40%的2型糖尿病患者人群中，是目前成人失明的主要病因[1]。糖尿病視網膜病變以視網膜微血管損害為病理基礎，經典的發病機制包括多元醇通路，非糖基化終末產物途徑，蛋白激酶C通路等[9-10]。近年認為慢性炎癥亦是DR重要的發病機制[11]，炎癥因子貫穿了DR發生、發展的全過程。另外，氧化應激亦是DR病理過程中的重要環節，其可引發視網膜組織炎癥反應，損害視網膜微血管、神經，促使視網膜細胞凋亡等[12]。維生素D受體為親核受體，除骨骼以外，在視網膜、胰腺、脂肪、肌肉等組織亦有廣泛分布[13]。維生素D3與受體結合后可發揮廣泛的生物學效應，其可能通過調節細胞生長、分化，減少炎癥反應等途徑來減少視網膜細胞凋亡及微血管損害[14]，從而延緩視網膜病變的發生、發展。

綜上所述，本研究發現低維生素D水平是2型糖尿病視網膜病變的發生、進展的獨立危險因素，提示檢測維生素D水平有利于早期發現糖尿病視網膜病變，臨床上適當補充維生素D制劑可能有益于防治糖尿病視網膜病變。但由于本研究樣本數較少，亦未能完全排除地域及季節因素對維生素D水平測定的影響，因而結果需待更大樣本的隨機對照研究予以證實。