超聲造影聯合超聲彈性成像對前列腺癌的診斷價值

周海萍 何穎韜 陳方紅 涂曉波

前列腺癌（prostate cancer，PCa）的發病趨勢及流行病學數據顯示，我國PCa發病率已超過11.0/10萬，且呈現明顯上升趨勢[1]。目前，超聲引導下的穿刺活檢仍是PCa診斷的金標準。但是，對于含有多個結節或者首次穿刺結果診斷高度疑似假陰性患者，往往需穿刺多次，導致患者接受度差，從而給PCa早期診斷帶來困難。隨著醫學影像學的進步，經直腸超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）以及經直腸實時組織超聲彈性成像（real-time tissue elastography，RTE）等技術一定程度上提高了PCa的臨床確診率，但是目前對于CEUS以及RTE在PCa診斷中的診斷符合率卻仍存在爭議[2-3]。因此，我們以428例大樣本的臨床疑似前列腺癌患者為研究對象，比較CEUS、RTE、CEUS+RTE在前列腺癌中的診斷符合率，從而推進兩種診斷技術的臨床應用提供可信依據。

1 臨床資料

1.1 一般資料 以2012年1月—2017年5月在浙江省麗水市中心醫院就診且疑似前列腺癌患者428例為研究對象，年齡 51～87 歲，平均（60.2±14.3）歲。

1.2 納入、排除標準 納入標準：（1）直腸指檢異常者；（2）MRI檢測異常者；（3）血清前列腺特異性抗原水平＞10ng/mL；（4）經超聲引導進行前列腺靶向活檢穿刺者。排除標準：（1）合并有前列腺炎者；（2）近期接受內分泌治療者；（3）屬于前列腺穿刺禁忌癥者；（4）近期有前列腺手術史者。

2 方法

2.1 CEUS檢查 患者采取左側臥位，先采用iU22型彩色多普勒超聲診斷儀（荷蘭Philips），直腸端射式探頭（頻率5.5～8.5MHz）確認CEUS的感興趣區域，隨后確認各項參數，其中機械指數設置成0.07～0.11，時間增益及造影增益補償均設置為自動優化。隨后開啟CnTI造影模式，并經肘部淺靜脈注射4.7mL造影劑Sono Vue（Bracco生產），造影劑在注射前需溶于5mL的0.9%生理鹽水中，并充分混勻。收集造影劑在前列腺內增強相關數據，如增強時間、程度、方式、消退時間等。每例患者至少觀察180s，并將所有數據存貯為動態圖像結果。

2.2 RTE檢查 采用Preirus型彩色多普勒超聲診斷儀（日本日立公司），同時開啟常規灰階圖和彈性成像圖顯示，隨后由同一操作者將直腸端射式探頭（頻率7～12MHz）對準患者前列腺進行一定頻率的施壓，直至在儀器顯示屏中能觀察滿意的彈性圖及4～5個穩定波圖后，鎖定當前圖像，對波谷點的彈性應變情況分析及評分。

2.3 評估標準

2.3.1 超聲造影診斷標準 回放超聲造影圖像數據，分析增強的相關指標，如（1）增強時間，即比較造影劑進入結節與結節周圍正常組織時間差異；（2）增強強度，即造影劑量進入結節或周圍組織的差異；（3）增強均勻度，即造影劑在結節中是否呈現均勻分布；（4）增強消退時間，即造影劑退出結節或結節周圍正常組織的時間差異。同時依據費翔[4]等人對前列腺癌的診斷方式，如血流信號增強多少、快慢、以及分布等判斷疑似病灶的良惡性。

2.3.2 超聲彈性診斷標準 根據Zordo等[5]提出的評分標準判斷可疑病灶的良惡性情況。其中1分為良性，腺體整體均勻應變且呈現綠色；2分為可能良性，腺體整體呈現對稱但未均勻變色，呈現藍綠相間色；3分為不確定性，腺體整體未見病灶，并呈現藍色；4分為疑似惡性，病灶中央呈現藍色，邊緣為綠色；5分為惡性，病灶中央及邊緣均為藍色。

2.3.3 靈敏度、特異性、陽性預測值、陰性預測值及診斷符合率計算靈敏度（%）=真陽性人數/（真陽性人數+假陰性人數）×100%；特異性（%）=真陰性人數/（真陰性人數+假陽性人數）×100%；陽性預測值=真陽性人數/（真陽性人數+假陽性人數）×100%；陰性預測值=真陰性人數/（真陰性人數+假陰性人數）×100%；診斷符合率=（真陽性人數+真陰性人數）/總人數×100%。

2.4 統計學方法 應用SPSS 25.0版對數據進行統計分析。其中計數資料以例數的形式表示，進行配對χ2檢驗或獨立χ2檢驗；并繪制受試工作者特征曲線（ROC）。當P＜0.05時，差異有統計學意義。

3 結果

3.1 前列腺組織病理診斷結果 428例患者均行超聲引導下的活檢穿刺術，以首次穿刺組織的病理診斷結果為診斷標準，428例患者中，前列腺癌250例，其中腺癌245例，上皮內瘤變3例，平滑肌肉瘤及橫紋肌肉瘤各1例；前列腺良性病變178例，其中前列腺增生101例，肉芽腫77例。間隔1個月，對仍高度疑似的前列腺良性病變患者再次穿刺，15例確診為前列腺腺癌。因此，428例患者中前列腺癌265例，前列腺良性病變163例。

3.2 前列腺良、惡性組織CEUS、RTE影像表現 前列腺良性病變CEUS表現為結節與結節周圍正常組織呈現等增強或無增強；而PCa的CEUS呈現快速高增強，快速消退，且病灶呈現更高峰值及更短的達峰時間（圖1A-B）。前列腺良性病變RTE表現為前列腺內部以綠色為主；PCa的RTE結果癌性病灶四周以藍色為主，內部夾雜少許綠色（見插頁圖1C-D）。

3.3 CEUS、RTE在前列腺癌中的診斷準確性 結果顯示，CEUS診斷結果與病理結果診斷結果存在統計學差異（χ2=13.503，P=0.000），RTE 診斷結果與病理結果診斷結果存在統計學差異（χ2=5.445，P=0.020），CEUS+RTE診斷結果與病理結果診斷結果無統計學差異（χ2=1.165，P=0.282），見表 1。另外，首次診斷為前列腺良性病變而在二次穿刺后診斷為前列腺癌15例患者在首次進行CEUS+RTE及RTE診斷時均提示為前列腺癌。

3.4 CEUS、RTE、CEUS+RTE診斷價值比較 結果顯示，CEUS聯合RTE的診斷的靈敏度、特異性、陽性預測值、陰性預測值及診斷符合率均高于單用CEUS或 RTE。見表 2。

表1 CEUS、RTE在前列腺癌中的診斷準確性（例）

表2CEUS、RTE、CEUS+RTE對前列腺癌的診斷結果比較（%）

3.5 CEUS、RTE、CEUS+RTE 的 ROC 曲線 CEUS、RTE、CEUS+RTE三者的 ROC曲線下面積分為0.567、0.652、0.933，其中 CEUS+RTE 曲線下面積最大，提示CEUS+RTE是三者靈敏度及特異性最高的診斷方法。見插頁圖2。

4 討論

目前，前列腺癌的早期篩查方式主要有直腸指檢、血清前列腺特異性抗原水平、超聲、磁共振成像等。但上述方法在臨床應用中均有在一定的不足，如直腸指檢依賴臨床醫生的判斷，無法探知內部情況；而前列腺炎、前列腺增生等良性病變也可引起血清前列腺特異性抗體水平高表達；二維超聲對于微小病灶的診斷靈敏度相對較低以及磁共振成像高昂的診斷費用無法在臨床上有效推廣[6-7]。因而臨床上往往需結合多種診斷手段，以獲得與穿刺病理診斷一致的臨床診斷結果。

雖然前列腺癌早期病灶較小，但研究發現，早期前列腺癌內部已生成大量微血管，從而為腫瘤的增殖、轉移提供必要的養分基礎[8]。因而，檢測腫瘤內微血管數量的多少，不僅有利于前列腺癌的早期診斷，對預后及病情進展判斷同樣具有參考價值。而CEUS技術則正好符合上述的診斷需求。CEUS中所使用的造影劑直徑與紅細胞接近，能有效穿過微小血管，并對散射信號起到增強作用，從而客觀的反映出組織內血流灌注情況。而良性病變組織因血管少且細小，血流流速較慢，因而，PCa在ECUS中表現出快速增強及消退，同時因PCa新形成的微血管分布紊亂，從而在CEUS中呈現不均勻的信號增強[9]。另外，在以往乳腺癌、甲狀腺等腫瘤均發現，由于腫瘤組織增殖速度快，往往與周圍組織呈現粘連狀態，以至于腫瘤細胞密度相對增大，瘤體硬度增加，而RTE技術通過組織在受到外力壓力下會產生位移的特性，計算射頻信號時間延遲導致的時差，從而得出組織間的相對硬度比，并以此判斷病灶的良惡性[10]。而RTE技術在前列腺癌診斷中同樣適用。一項關于RTE在前列腺癌診斷的Meta分析結果顯示，對16篇共1555個病灶分析，RTE在前列腺癌中的診斷靈敏度為81%，特異性為75%[11]。但是，不管是CEUS還是RTE，在單獨應用于前列腺癌診斷中并未能獲得與穿刺后病理診斷結果完全一致的結論。

本研究對428例疑似PCa患者先進行CEUS、RTE以及CEUS+RTE的診斷分析后比對穿刺病理結果顯示，428例患者中前列腺癌265例，前列腺良性病變163例，其中15例前列腺癌患者在第二次穿刺中確診。對其進一步分析后顯示，雖然單用RTE較單用CEUS具有更高的靈敏度及特異性，但兩者與臨床病理診斷結果均存在統計學差異（P＜0.05），可見CEUS及RTE與病理診斷結果仍存在明顯差異；但是，CEUS+RTE與穿刺病理診斷結果差異無統計學意義（P＞0.05），可見聯合診斷與病理診斷結果具有一致性。而通過ROC曲線進一步證實聯合診斷的下線面積遠遠大于單用CEUS或RTE，提示聯合診斷具有更高的靈敏度及特異性。而本文結論與吳猛[12]及周華玲[13]結論基本一致。兩者分別對97例及95例前列腺癌患者進行CEUS、RTE以及CEUS+RTE診斷比較。但是均未提及在首次穿刺診斷結果陰性后是否進行二次穿刺。而本研究顯示，15例患者首次并未診斷為前列腺癌，在二次穿刺時才確診。在15例患者中，首次CEUS+RTE均判斷惡性8例，單獨RTE陽性7例，單獨CEUS陽性3例。因而本研究中RTE靈敏度及特異性略高于以往報道。我們猜測，這可能是由于病灶較小或屬于癌前病變，因而在多次穿刺后確診為PCa。同樣，我們對CEUS及RTE誤診病例進行分析，其結果發現，導致假陽性主要原因集中在前列腺鈣化、前列腺上皮內瘤變以及慢性炎癥患者。由于鈣化可對未形成的瘤體的PCa形成干擾，使得造影劑無法真實反應血流情況，此外鈣化還可導致組織彈性減弱，使該區域呈現穩定藍色區域[12]；另外前列腺上皮內瘤本屬于PCa的癌前病變，以至于多次穿刺后患者被證實為PCa；炎癥則使血管擴張，導致造影劑同樣快速進入良性病變組織中，使其呈現出豐富的血流信號，干擾臨床診斷[14]。因而，在使用CEUS或RTE時，對于上述情況需引起重視。

綜上所述，經直腸超聲造影聯合彈性成像技術在前列腺癌的診斷中具的較佳的診斷效果，可做進一步推廣應用。