硼替佐米致周圍神經(jīng)病變的中醫(yī)證型分布規(guī)律探討*

齊 績 戴鐵穎 葛杭萍 聶富意 張春燕 周郁鴻 沈建平 林圣云 胡致平,#

1 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 浙江 杭州 310053

2 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 浙江 杭州 310006

周圍神經(jīng)病變（BIPN）是多發(fā)性骨髓瘤（MM）臨床一線推薦用藥硼替佐米的主要副作用，BIPN病情嚴(yán)重者可使硼替佐米被迫減量，甚至停藥。中西醫(yī)綜合性治療BIPN有較好療效，但中醫(yī)證型的論述、分型依據(jù)尚未完全統(tǒng)一，諸多文獻(xiàn)資料之間亦缺乏參考性與可比性，影響了中醫(yī)規(guī)范化診療，筆者對就診于本院血液科的符合BIPN的MM患者進(jìn)行回顧性研究，以期望歸納BIPN患者的中醫(yī)證型，探索疾病發(fā)生發(fā)展的病機(jī)及規(guī)律，使BIPN的中醫(yī)分型更加明確、辨證標(biāo)準(zhǔn)更加完善，指導(dǎo)臨床采用最佳的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料：納入2013年1月至2018年1月期間于浙江省中醫(yī)院門診就診或住院，并符合BIPN診斷標(biāo)準(zhǔn)的MM患者，共114例。其中男性59例，女性55例，年齡在44～76歲之間，平均年齡64.71±9.80歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)：分述如下。

1.2.1 MM診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第3版[1]執(zhí)行。

1.2.2 BIPN診斷標(biāo)準(zhǔn)：分述如下。

1.2.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2015年“多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變診療中國專家共識”[2]擬定。①明確的MM病史；②在硼替佐米治療中或之后出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的相關(guān)臨床癥狀及體征；③以下神經(jīng)系統(tǒng)檢查的4個(gè)方面中任何1項(xiàng)或1項(xiàng)以上異常：a.感覺神經(jīng)檢查(痛覺、溫度覺、觸覺、振動(dòng)覺等)；b.運(yùn)動(dòng)神經(jīng)檢查(肌力、踝反射、橈反射等)；c.自主神經(jīng)相關(guān)檢查(發(fā)汗試驗(yàn)、心眼試驗(yàn)、皮膚劃痕試驗(yàn)等)；d.神經(jīng)電生理檢查中神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查(NCV)有1項(xiàng)或以上減慢。④排除其他病因引起的神經(jīng)病變，如頸腰椎病變、糖尿病、腦梗死、格林-巴利綜合征、嚴(yán)重動(dòng)靜脈血管性病變等，其他藥物所造成的神經(jīng)毒性作用，腎功能不全引起的代謝毒物所導(dǎo)致的神經(jīng)病變也應(yīng)排除。

1.2.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：BIPN與中醫(yī)學(xué)“痹證”類似，以肢體筋骨、關(guān)節(jié)、肌肉疼痛、酸楚、麻木、重著、屈伸不利為主要表現(xiàn)。辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》擬定：①肝腎陰虛證：關(guān)節(jié)屈伸不利，肌膚麻木不仁，肌肉瘦削，腰膝酸軟，骨蒸勞熱，口燥咽干，手足心熱，失眠多夢，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)。②脾腎陽虛證：痹癥纏綿難愈，乏力較著，面色白，關(guān)節(jié)重著麻木、屈伸不利，腰膝酸軟，陽痿，遺精，畏寒肢冷，小便清長，舌淡，苔薄白，脈沉細(xì)。③痰瘀痹阻證：痹證日久，肢體關(guān)節(jié)及肌肉麻木疼痛、重著、痛處不移，或關(guān)節(jié)肌膚紫暗、腫脹，按之較硬，有硬結(jié)、瘀斑，固定不移，胸悶痰多，耳鳴耳聾。舌質(zhì)紫黯或有瘀斑，舌苔白膩，脈弦澀。

1.3 病例選擇：符合BIPN中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；病例資料完整；必要時(shí)愿意接受回訪，配合收集病例信息。排除：其他病因引起的神經(jīng)病變，如糖尿病、帕金森病、尿毒癥、原發(fā)性干燥綜合征等；兼并其他系統(tǒng)重大疾??；病例資料不完整或丟失者。

1.4 分級標(biāo)準(zhǔn)：參照美國國立癌癥研究所常見不良事件標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC AE）4.0版本周圍神經(jīng)病變分級表[3]。

1.5 研究方法：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》設(shè)計(jì)《BIPN臨床中醫(yī)癥狀調(diào)查表》，內(nèi)容包括患者發(fā)病時(shí)的一般情況、既往史、MM病史、個(gè)人史、家族史、體格檢查、輔助檢查以及3種辨證分型中的中醫(yī)四診資料。研究成員需熟悉調(diào)查表內(nèi)容，并且掌握中醫(yī)學(xué)和血液學(xué)的專業(yè)知識，可對患者進(jìn)行追蹤回訪，根據(jù)患者病情資料進(jìn)行中醫(yī)辨證，最后由專家（副高級及以上職稱）對每份病歷資料進(jìn)行審核。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，性別分布應(yīng)用卡方檢驗(yàn)，等級資料用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 BIPN患者中醫(yī)癥狀頻數(shù)分布情況：見表1。BIPN以肢體麻木、疼痛、關(guān)節(jié)屈伸不利為主要癥狀，所有患者都有肢體麻木的表現(xiàn)，83%有關(guān)節(jié)屈伸不利表現(xiàn)。提示痹證癥狀貫穿BIPN始終。各癥狀性別構(gòu)成無顯著性差異（P＞0.05），提示男女癥狀分布趨勢大致相同。

表1 114例BIPN患者中醫(yī)癥狀頻數(shù)表[例數(shù)（%）]

2.2 BIPN患者中醫(yī)證型分布情況：見表2。根據(jù)BIPN患者初診時(shí)的四診資料，依照中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)對114例患者進(jìn)行辨證分型，結(jié)果：痰瘀痹阻型54例(47.37%)，肝腎陰虛型37例(32.46%)，脾腎陽虛型23例(20.17%)。三種證型的BIPN患者性別經(jīng)χ2檢驗(yàn)，無顯著性差異（P＞0.05）,提示患者性別與中醫(yī)辨證分型無相關(guān)性。

表2 114例BIPN患者中醫(yī)證型與性別分布情況[例數(shù)（%）]

2.3 BIPN中醫(yī)證型與周圍神經(jīng)病變分級分布規(guī)律：由表3可知，BIPN各個(gè)證型的周圍神經(jīng)病變分級采用多樣本秩和檢驗(yàn)，P＜0.001，有顯著性差異，提示BIPN中醫(yī)證型與周圍神經(jīng)病變分級有顯著相關(guān)性，且痰瘀痹阻型的周圍神經(jīng)病變分級最高，脾腎陽虛型次之，肝腎陰虛型分級最低。

表3 BIPN各中醫(yī)證型的周圍神經(jīng)變病分級情況（-x±s）

注：與痰瘀痹阻比較，*P＜0.05；與脾腎陽虛比較，?P＜0.05。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)就診于我院的BIPN患者以痰瘀痹阻型為主，其次為肝腎陰虛型，而脾腎陽虛型較少，這可能與本病的原發(fā)病MM有關(guān)，肝腎虧虛是MM的病理基礎(chǔ),MM疾病初期以肝腎虧虛為主,痰瘀互結(jié)為次,隨著疾病進(jìn)展,病情加重，逐漸變?yōu)橐蕴叼龌ソY(jié)為主的病癥特點(diǎn)，而BIPN正是在MM基礎(chǔ)上附加藥毒而來，因此，我們也考慮認(rèn)為痰瘀痹阻型的BIPN患者周圍神經(jīng)病變病情是最嚴(yán)重的，這恰好符合本研究周圍神經(jīng)病變分級的結(jié)果。精血同源，陰精不足，則血行不暢，是為陰虛致瘀，典型癥狀可表現(xiàn)為骨蒸勞熱，口燥咽干，手足心熱等；陽虛失溫，血寒脈澀而致瘀，是為陽虛致瘀，可能有面色白，腰膝酸軟，畏寒肢冷等陽氣虛衰癥狀；久病致瘀，聚濕生痰，留滯肌膚，痹阻經(jīng)絡(luò)，血流不通。再加上藥物毒性在體內(nèi)的郁積，郁而成痰，久而致瘀，是為痰瘀互結(jié)，典型癥狀如肌肉關(guān)節(jié)刺痛，肢體頑麻重著，或關(guān)節(jié)屈伸不利，有硬結(jié)、瘀斑等。故腎虛血瘀毒蘊(yùn)始終貫穿本病的始終。

此外，本次研究發(fā)現(xiàn)男/女性患者的中醫(yī)證型及癥狀特點(diǎn)并無差異，提示了我們在臨床治療中，不能將性別作為重要參考因素，而是更應(yīng)該關(guān)注本病的病因病機(jī)。腎虛血瘀毒蘊(yùn)始終貫穿本病的始終，因此BIPN的治療須從化痰逐瘀，蠲痹通絡(luò)，補(bǔ)腎健骨入手。由于目前尚無特異性的預(yù)防和治療BIPN藥物，盡管減低硼替佐米的劑量或改變其給藥途徑可降低BIPN的發(fā)生率，但其療效是否亦隨之下降仍有爭議。所以，歸納并總結(jié)BIPN的中醫(yī)證型及其分布規(guī)律，為切實(shí)有效的中西醫(yī)結(jié)合治療提供依據(jù)，以進(jìn)一步探索本病的發(fā)病機(jī)理。

本研究歸納了就診于我院BIPN患者的所有中醫(yī)證型，驗(yàn)證了《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的正確性，此中醫(yī)分型可作為BIPN的基本證型分型，但本研究為單中心回顧性研究，后續(xù)可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量采用多中心的臨床研究，利用真實(shí)世界研究，如實(shí)發(fā)現(xiàn)疾病自身的發(fā)病機(jī)理，探尋其中醫(yī)證型及癥狀特點(diǎn)，反哺臨床，統(tǒng)一確定科學(xué)的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，從而指導(dǎo)臨床診斷和治療，改善預(yù)后。

4 參考文獻(xiàn)

[1]張之南.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3版.北京：科學(xué)出版社，2007：232．

[2]中國醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會(huì).多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變診療中國專家共識(2015年)[J].中華內(nèi)科雜志,2015,54(9)：603-606．

[3]U.S.Department of health and human services，National institutes of health，national cancer institute.Common terminology criteria for adverse events（CTCAE）v4.0[EB/OL].2009（2010-06-14）[2015-06-09].http：//evs.nci.nih.gov/ftpl/CTCAE/About.html.