兩種曲霉菌相關(guān)性哮喘臨床診治特點對比分析

傅順金 周華 李和權(quán) 周建英

曲霉菌是環(huán)境中最常見的氣傳真菌，近年來大量證 據(jù)證實吸入曲霉菌孢子可引起過敏和氣道高反應(yīng)，是誘發(fā)和加重支氣管哮喘的危險因素。曲霉菌相關(guān)性哮喘臨床上通常表現(xiàn)為變應(yīng)性支氣管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）和真菌致敏性嚴(yán)重哮喘（severe asthma with fungal sensitation，SAFS）[1]。為了提高對曲霉菌相關(guān)性哮喘的認(rèn)識，本文對比分析本院近年診治的23例ABPA和7例SAFS患者的臨床資料，剖析其臨床診治特點，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2010年7月至2017年6月本院確診的ABPA患者23例和SAFS患者7例。30例患者中，男13 例，女 17 例；年齡 21～87（53.4±13.4）歲；住院時間 5～21（11.1±3.2）d。8例患者有過敏性疾病或?qū)Χ喾N食物、藥物過敏史。所有患者均因煙曲霉過敏誘發(fā)或加重癥狀，均為首次確診ABPA或SAFS。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）ABPA的確診參照2008年美國感染學(xué)會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，至少滿足以下標(biāo)準(zhǔn)中的5條[2]：①哮喘；②曲霉或曲霉孢子皮試速發(fā)陽性；③血清總IgE＞1 000ng/ml；④血清抗煙曲霉IgE水平上升；⑤血清中有抗煙曲霉沉淀素；⑥X線胸片有肺部浸潤；⑦CT檢查有中心型支氣管擴(kuò)張。（2）SAFS診斷標(biāo)準(zhǔn)具體如下[3]：①難以控制的嚴(yán)重哮喘，嚴(yán)重哮喘是指在應(yīng)用大劑量的吸入糖皮質(zhì)激素和長效β受體激動劑仍無法控制或者需要持續(xù)的糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用；②真菌過敏：專項變應(yīng)原篩查（煙曲霉）陽性；③未達(dá)到ABPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 方法 收集30例患者的一般資料、既往肺部基礎(chǔ)病史、入院24h內(nèi)的癥狀與體征、實驗室檢查[如WBC、中性粒細(xì)胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、嗜酸性粒細(xì)胞百分比、癌胚抗原（CEA）、血清總IgE、煙曲霉特異性IgE、堿剩余（BE）等]、CT影像學(xué)表現(xiàn)、病原學(xué)檢查（如痰培養(yǎng)、痰真菌培養(yǎng)、支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)等），并進(jìn)行總結(jié)對比分析。ABPA患者和SAFS患者均采用糖皮質(zhì)激素抑制免疫反應(yīng)聯(lián)合抗真菌藥降低氣道真菌負(fù)荷的綜合治療方法。本研究評估療效的指標(biāo)主要有癥狀及體征、血清總IgE水平和胸部CT表現(xiàn)。并在治療后對所有患者隨訪1年。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ABPA患者和SAFS患者相關(guān)指標(biāo)比較 ABPA患者和SAFS患者哮喘病史、喘息、胸悶氣急等哮喘發(fā)作癥狀、嗜酸性粒細(xì)胞百分比、CRP、血清總IgE、煙曲霉特異性IgE、PaCO2、HCO3-比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表 1。

表1 ABPA患者和SAFS患者相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 CT表現(xiàn) ABPA患者在胸部CT檢查中可見中心性支氣管擴(kuò)張23例（圖1a），黏液栓、指套征5例（圖1b），肺不張2例（圖1c），遷移性肺浸潤影9例，肺纖維化1例，肺氣囊、肺氣腫3例。而SAFS患者CT表現(xiàn)無特異性，通常為條索狀、斑片狀、結(jié)節(jié)狀高密度影等慢性感染征象。

2.3 病原學(xué)檢查結(jié)果 所有患者均行痰培養(yǎng)檢查，其中SAFS患者曲霉菌陽性者3例，陽性率為42.9%；ABPA患者曲霉菌陽性者2例，陽性率為8.7%，兩者痰培養(yǎng)陽性率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.03）。23例ABPA患者中有11例行支氣管鏡檢查，而僅有4例在支氣管灌洗液、毛刷中培養(yǎng)到曲霉菌。支氣管鏡下通常可見較多黃白色壞死物堵塞，周圍黏膜腫脹（圖1d）。

2.4 治療方案 23例ABPA患者在住院期間均接受糖皮質(zhì)激素治療，其中4例患者使用口服激素[甲潑尼龍片0.5mg/（kg·d）]，19例患者采用全身靜脈激素治療（甲強(qiáng)龍40mg/d）。出院時均改為口服激素繼續(xù)治療。在抗真菌藥物選擇方面，所有SAFS患者均接受伊曲康唑200mg/d靜脈輸注；而ABPA患者中有20例患者接受治療，其中應(yīng)用伏立康唑（400mg/d）11例（55.0%），伊曲康唑（200mg/d）7例（35.0%），卡泊芬凈（50mg/d）2例（10.0%）。抗真菌治療都采用先給予靜脈輸注，癥狀好轉(zhuǎn)后改為口服劑型續(xù)貫治療，卡泊芬凈沒有口服劑型，用伏立康唑片劑續(xù)貫治療。除此之外，絕大多數(shù)患者需要霧化吸入支氣管舒張劑（5例SAFS患者，15例ABPA患者）才能解除支氣管痙攣，緩解胸悶、氣急、喘息等癥狀。

圖1 ABPA患者胸部CT及電子支氣管鏡表現(xiàn)[a：中心性支氣管擴(kuò)張（△所示處）；b：右肺中葉黏液栓，指套征（箭頭所示處）；c：左肺下葉不張；d：支氣管黃白色壞死物堵塞]

2.5 治療效果及隨訪、預(yù)后 除了參考癥狀及體征的改善，本研究采用血清總IgE水平及胸部CT表現(xiàn)作為療效評估的監(jiān)測指標(biāo)。ABPA和SAFS的規(guī)范化治療在6～9個月，因此隨訪時間設(shè)定為1年。多數(shù)患者經(jīng)6個月治療后，血清總IgE水平均有明顯下降。相較于ABPA患者，SAFS患者血清總IgE水平下降緩慢，在6個月時平均下降百分比為（37.7±34.5）%，下降范圍為6.2%～80.5%；而ABPA患者平均下降百分比為（68.7±33.3）%，下降范圍為6.7%～97.9%。13例ABPA患者在經(jīng)過規(guī)范治療后，6個月復(fù)查血清總IgE水平在正常范圍內(nèi)。無論接受哪種抗真菌藥物治療，患者血清總IgE水平均呈現(xiàn)不同程度下降，而未接受抗真菌藥物的患者在隨訪的1年內(nèi)則無明顯改變。

7例ABPA患者經(jīng)過治療后，胸部CT顯示片狀陰影、結(jié)節(jié)影明顯吸收或消失；5例患者黏液栓、指套征好轉(zhuǎn)；1例患者肺不張明顯緩解。

23例ABPA患者中，痊愈或好轉(zhuǎn)16例，復(fù)發(fā)7例。其中3例是在規(guī)范治療后停藥1～6個月內(nèi)復(fù)發(fā)，另外4例則是在治療過程出現(xiàn)咳嗽、咳痰、胸悶氣急、喘息等癥狀加重，血清總IgE水平反跳。SAFS患者中則有1例在停藥后復(fù)發(fā)。

3 討論

2016年統(tǒng)計中國約有3 000萬哮喘患者[4]。多數(shù)患者在接受正規(guī)治療后，癥狀能夠得到控制，但仍有少數(shù)患者哮喘癥狀反復(fù)發(fā)作，甚至發(fā)展為難治性、重度哮喘。近年來研究發(fā)現(xiàn)某些嚴(yán)重哮喘的發(fā)作、進(jìn)展與真菌過敏有密切的相關(guān)性[5-6]。目前已有80多種真菌被證實與氣道過敏癥狀相關(guān)。曲霉菌是最常見的一種，曲霉菌感染的臨床特點、病程和預(yù)后很大程度上由感染者的免疫抑制/缺陷程度所決定。當(dāng)免疫功能正常或亢進(jìn)的患者吸入曲霉菌，產(chǎn)生的過敏反應(yīng)會導(dǎo)致ABPA和SAFS[2]。ABPA和SAFS間的關(guān)系尚不明確，很有可能兩者是同一疾病的不同階段。據(jù)報道，我國哮喘患者中ABPA約占2.5%[7]，如果不治療或治療不及時最終會進(jìn)展為支氣管擴(kuò)張、肺纖維化、呼吸衰竭及肺動脈高壓等不可逆損傷；SAFS則是由英國學(xué)者Dening于2006年提出的一種哮喘新類型，是由于持續(xù)氣傳孢子的吸入導(dǎo)致肺的過敏性免疫反應(yīng)長期存在。國內(nèi)目前關(guān)于SAFS的相關(guān)研究報道十分有限。

ABPA和SAFS的臨床表現(xiàn)缺乏特征性，通常有發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸悶氣急等表現(xiàn)。SAFS患者大多數(shù)有較長的哮喘病史，更多的表現(xiàn)為難以控制的哮喘，主要為胸悶氣急、喘息等；而咳棕黑色痰栓則為ABPA的特異性表現(xiàn)。本研究中，僅有1例ABPA患者被誤診為侵襲性肺曲霉病，而所有SAFS患者在初期均被診斷為普通哮喘而沒有及時接受抗真菌治療。SAFS漏診率高的原因在于其臨床表現(xiàn)、CT表現(xiàn)及外周血常規(guī)檢查均無特征性。而且目前臨床醫(yī)生對SAFS仍不夠重視，不能在早期做出正確的診斷，因此在診治難治性哮喘時，需及時行真菌學(xué)檢查。

ABPA的發(fā)生機(jī)制主要與定植的曲霉菌激發(fā)輔助性T細(xì)胞1介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)，產(chǎn)生特異性IgE、IgG，隨后激發(fā)輔助性T細(xì)胞2介導(dǎo)的過敏反應(yīng)[5]。因此盡管ABPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過了反復(fù)的修訂，IgE＞1 000ng/ml始終在各診斷標(biāo)準(zhǔn)中處于極重要的位置，均被列為主要或必備條件[8]。但是這并不意味著IgE＜1 000ng/ml的患者可以完全排除該病。臨床上通常將血清總IgE水平作為診斷疾病、監(jiān)測疾病進(jìn)展復(fù)發(fā)和評估治療效果的重要指標(biāo)。通常認(rèn)為，經(jīng)過6周治療后血清總IgE水平下降35%以上，則表明治療效果明顯，疾病得到緩解[9]。本研究還發(fā)現(xiàn)ABPA患者和SAFS患者血清CEA水平均有不同程度的升高，尤以ABPA患者較為明顯。這個現(xiàn)象在其他研究中也有報道，可能與ABPA患者支氣管和肺部出現(xiàn)局灶感染有關(guān)[10-12]。Noguchi等[10]在13例小樣本研究中發(fā)現(xiàn)，肺部影像有實變表現(xiàn)的ABPA患者血清CEA水平要比無實變患者高。且治療前CEA水平與血清總IgE水平呈正相關(guān)，經(jīng)治療后兩者均明顯降低。

ABPA的治療目的是防止疾病進(jìn)展為支氣管擴(kuò)張和肺纖維化。本研究發(fā)現(xiàn)無論使用何種抗真菌藥物，大部分ABPA和SAFS患者，都可以從抗真菌藥的治療中獲益。通過6個月的規(guī)范治療，ABPA和SAFS患者血清中總IgE水平都較治療前基線有明顯下降，而下降的趨勢在ABPA患者中更為明顯。Pasqualotto等[13]的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)通過口服伊曲康唑治療，除了血清總IgE水平下降，同時伴隨著煙曲霉特異性IgE及嗜酸性粒細(xì)胞水平下降，也大大減少了激素的使用，縮短了療程。另外，聯(lián)合伊曲康唑也可以明顯改善肺功能，提高生活質(zhì)量，這些可以從治療后顯著提高的第1秒用力呼氣容積值及哮喘生活質(zhì)量問卷調(diào)查評分體現(xiàn)出來[14]。

SAFS患者CT檢查通常無特異性表現(xiàn)，而ABPA患者CT表現(xiàn)則通常包括中心性支氣管擴(kuò)張、支氣管黏液栓、游走性肺實變影等[15]。ABPA和SAFS的定期隨訪十分重要。本研究中7例患者在治療過程或停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

總之，真菌過敏相關(guān)的哮喘臨床表現(xiàn)不典型，容易誤診、漏診，對嚴(yán)重或難治性哮喘，需常規(guī)行血清總IgE、外周嗜酸性粒細(xì)胞、曲霉菌特異性抗原等檢查，以達(dá)到早期診斷，盡快治療；確診后及時進(jìn)行激素及抗真菌治療。定期隨訪對于ABPA和SAFS患者十分重要，血清總IgE水平的變化可作為隨診觀察的主要指標(biāo)，及早發(fā)現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)。